非甾体类药物的合理应用课件(同名2052)

NSAIDs药物的合理应用1编辑版ppt炎症的原因2编辑版pptPG的生物活性及

其代谢的调节膜磷脂抑制甾体抗炎药PGF2PGE2TXA2前列腺素合成酶血栓素合成酶(血小板)PGI2 前列环素合成酶(血管内皮)

LT白三烯脂氧酶花生四烯酸磷脂酶A2非甾体抗炎药抑制收缩支气管白细胞趋化诱发炎症参与过敏反应抑制血小板凝集扩张血管收缩支气管收缩血管收缩子宫舒张支气管扩张血管收缩子宫诱发炎症保护胃黏膜促进血小板聚集收缩血管环氧合酶PGH23编辑版ppt"fortheirdiscoveriesconcerningprostaglandinsandrelatedbiologicallyactivesubstances"TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1982SuneK.Bergström

SwedenBengtI.Samuelsson

SwedenJohnR.Vane

UnitedKingdom4编辑版ppt环氧化酶-1(COX-1)：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。.5编辑版pptCOX类型与作用COX-1存在于血管、胃、肾等组织中参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节COX-2

炎症诱导诱导各种损伤因子细胞因子生成蛋白酶，PG,致炎介质6编辑版pptCOX-1

COX-2

结构型诱导型生成固有的，存在于诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中功能稳定细胞功能，具有强的致炎、保护细胞致痛作用抑制不良反应治疗作用COX-1和COX-2的特性比较7编辑版ppt共同作用解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用药理8编辑版ppt1.解热作用:发热机制（PG基础）:体温调节中枢使体温调节点↑（>370C）体温

产热↑散热↓致热源中枢PG↑9编辑版ppt解热机制:解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少PG合成与释放，使体温调节点恢复正常解热镇痛药抑制COX10编辑版ppt放大疼痛2.镇痛作用:疼痛机制:组织损伤或炎症时，局部释放炎症介质PG缓激肽组胺

刺激痛觉感受器引起疼痛痛觉感受器增敏镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用11编辑版ppt阿司匹林和吗啡

在镇痛作用方面的比较阿司匹林吗啡作用部位主要在外周中枢作用机制抑制COX抑制PG合成激动阿片受体抑制SP释放效能中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛不良反应欣快症罕见易产生呼吸抑制依赖性12编辑版ppt3.抗炎作用：血管扩张、通透性增加局部充血、水肿、疼痛增强缓激肽的致炎作用炎症介质PG:抗炎抗风湿作用机制:解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风湿作用,控制症状。(但不能根治，也不能防止病情的发展)13编辑版ppt解热镇痛药用于降温人体的适宜体温约37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；用于镇痛解热镇痛药镇痛药作用部位下丘脑体温调节中枢中枢阿片受体适应症牙痛、头痛、关节痛等钝痛创伤性剧痛和内脏痛副作用胃肠道刺激耐受性和成瘾性14编辑版ppt1水杨酸类2苯胺类3吡唑酮类副作用低解热镇痛无消炎作用解热消炎镇痛，副作用大按结构分类15编辑版ppt水杨酸类发现-早期历史公元前15世纪，希波克拉底描述咀嚼柳树皮可以减轻疼痛1838年，水杨酸首次从植物中提取出来希波克拉底16编辑版ppt1860年，法国人Kolbe合成水杨酸发现-水杨酸不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床1953年，乙酰水杨酸被合成FelixHoffmann17编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林结构理化性质2-乙酰氧基苯甲酸乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液18编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林易水解19编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林易氧化醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑20编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林颜色鉴别紫堇色21编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林现象鉴别Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液---稀硫酸---白色沉淀和酸气22编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林密闭、避光、干燥和阴凉处存储条件23编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林合成方法盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐24编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林水杨酸检验产生原因：1.未反应的原料2.产品储存水解产生水杨酸方法：FeCI3，成紫堇色乙酰水杨酸酐检验乙酰水杨酸酐会引起过敏反应，要求含量不超过0.003%(W/W)25编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林药效感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌副作用胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡26编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林羧基的修饰：成盐、酰胺赖氨匹林27编辑版ppt结构和理化性质不稳定性鉴别反应原料药的存储合成杂质检验药效与副作用结构优化与改造阿司匹林苯环的修饰活性为阿司匹林的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛二氟尼柳28编辑版ppt苯胺类1886年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。1887年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。上世纪70年代发现非那西汀有肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。1893年对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。发展29编辑版ppt非那西汀乙酰化醚化非那西汀非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用代谢应用来源1231.对乙酰胺基酚—活性物质2.对氨基苯乙醚--高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺衍生物---肾毒性、癌30编辑版ppt对乙酰氨基酚理化性质代谢药效和药理N-(4-羟基苯基)乙酰胺*白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。*溶于乙醇和热水；略溶于水；31编辑版ppt对乙酰氨基酚代谢药效和药理理化性质-OH,亚胺醌，有毒，量少硫酸酯，儿童葡醛酸酯成人，60%32编辑版ppt对乙酰氨基酚代谢药效和药理理化性质解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤33编辑版ppt01020304泰诺成分扑热息痛解热镇痛盐酸伪麻黄碱减充血剂氢溴酸右美沙酚镇咳马来酸氯苯那敏缓解过敏34编辑版ppt非甾体抗炎药水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应或造成凝血临床用于抗炎的药甾类40年代:糖皮质激素，结构复杂，副作用严重非甾类抗炎药60年代:结构简单，安全性好；吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/2035编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类非甾体抗炎药按结构分类36编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类1946，瑞士科学家保泰松，酸性，抗炎活性保泰松37编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类羟布宗酮基保泰松-OH羟基保泰松保泰松的代谢半衰期长72h38编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类羟布宗药理和药效风湿性和类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，急性痛风胃肠反应较轻，但有水肿、过敏、粒细胞缺乏和肝肾损伤39编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类邻氨基苯甲酸类芬那酸类电子等排原理40编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类邻氨基苯甲酸类芬那酸类R1=R2=CI,R3=CH3甲氯芬那酸R1=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟灭芬那酸R1=CI氯灭芬那酸甲氯灭酸>甲灭酸>氟灭酸>氯灭酸41编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸结构：构象:42编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸理化性质:白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231°C43编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸代谢:葡醛酸酯-OH，-COOH44编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类甲芬那酸药理和药效:风湿和类风湿性关节炎；副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡45编辑版ppt双氯芬酸钠结构:2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡唑酮类46编辑版ppt双氯芬酸钠理化性质:淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇药效：*1974于日本上市,120个国家先后使用*抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。*用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓*副作用小芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡唑酮类47编辑版ppt双氯芬酸钠合成：芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吡唑酮类48编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类芳基乙酸类吲哚美辛的发现色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶色氨酸5-羟色胺5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚美辛(lndomethacin)49编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吲哚美辛结构：1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸又名：消炎痛50编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吲哚美辛理化性质：类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°C代谢：50%-OH酰胺水解10%,-OGlu51编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类吲哚美辛药效：消炎镇痛---为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-----强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；52编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类芳基丙酸类概述：在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。以后在α-碳原子上引入甲基得布洛芬（Ibuprofen），不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床得到广泛的应用。

53编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬2-(4-异丁基苯基)丙酸

理化性质：白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)>R(-)结构：54编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬代谢：-OH-COOH代谢：异丁基氧化，1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24hS(+)>R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市55编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬药效：治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；--为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；56编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类布诺芬合成路线：57编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类萘普生结构：(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸

性质：溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+)药效：为布诺芬10倍58编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类萘普酮非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好59编辑版ppt吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他类构效