药理学讲稿之第二十一章-抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药

药理学讲稿------第二十一章抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药第二十一章抗心绞痛与抗动脉粥样硬化药第一节抗心绞痛药一、概述抗心绞痛药：是指用来治疗心绞痛的一类药物。心绞痛：是冠心病的常见症状，是由于冠状动脉硬化、供血不足——心脏急性、暂时性的缺血缺氧而引起的临床综合征。表现：左心前区胸骨后压榨性阵发性疼痛，并向左肩左上肢放射，一般疼1-5min，不超过10-15min。原因：由于心肌的氧供不足，其需氧或耗氧超过了供氧（供需不平衡），导致心肌细胞无氧代谢，乳酸、K+、His聚集，剌激神经末梢，产生疼痛感。血管的弹性冠脉的灌注心率的高低供血供氧侧枝循环的建立心肌的基本代谢——稳定，对耗氧影响不明显心肌的收缩力：收缩力高——作功增加——耗氧耗氧每分射血时间：=每搏射血时间*心率——耗氧室壁肌张力心室容积：心内血量、前负荷心室内压力：心室射血时心腔内压力——后负荷——耗氧对于一个正常健康人来说，供氧与需养之间平衡，平静时心脏做功少，耗氧少，冠脉的供血供氧少；运动时心脏做功多，耗氧多，冠脉启动其贮备力，适度增加灌注，增加供血供氧。冠心病病人由于冠状A硬化，血管弹性下降，供血供氧少，一旦心脏负荷加重，其供氧跟不上耗氧，心肌发生无氧代谢，心绞痛发作。抗心绞痛的处理原则：不平衡平衡供氧——解除冠脉痉挛，促进侧枝循环的建立心力耗氧——心率室壁肌张力二、心绞痛药物的分类硝酸酯类及亚硝酸类——硝酸甘油分三类β受体阻断剂——心得安钙拮抗剂——硝苯地平硝酸甘油：1、药动力学特性：口服可由胃肠道吸收——绝大部分被肝脏代谢（90%）生物利用度8%——首过效应——不宜口服舌下给药——经口腔静脉吸收（80%）经皮给药——贴皮剂，贴在胸部皮肤表面——预防心绞痛的发作2、药理作用：内脏平滑肌——腹痛——战场上士兵可以用火药止肚痛（1）松驰平滑肌冠脉松驰、灌注供血、供O2血管平滑肌静脉回心血量心室内容积室壁张力耗O2（明显）动脉外周阻力心室内压力反射性交感N兴奋心率（不利）心力—耗氧增加（+β受体阻断剂）（2）增加缺血区的灌流，减轻心内膜下缺血区的缺血情况内膜外膜心内膜心室压室壁肌张力缺血输送血管①舒张心外膜的输送血管及侧支血管②室壁肌张力肌外纤维松弛心内膜下被压迫的血管放松心液从心外膜向心内膜流动新的观点：近年来微球技术的发展，对硝酸甘油的药理作用也有新的认识，用微型氧电极测得心外膜下和心内膜下PO2，发现硝酸甘油可以增加心内膜下层PO2有人用狗做实验：心内膜下层/心外膜下层=16.5/25.7(mmHg)=0.64（1）直接ⅳ硝酸甘油，发现冠脉血流量不变，内/外比值（2）结扎冠状动脉降支，内/外比值 再给硝酸甘油，内/外比值3、机制：硝酸甘油中含有硝基，进入血管平滑肌细胞或内皮细胞后释放出NO（血管内皮舒张因子）激活GCcGMP激活依赖于cGMP蛋白激酶肌球蛋白脱磷酸化血管平滑肌松驰4、临床用途：稳定型（1）缓解心绞痛——各类变异型舌下含服（1~2min）起效.（2）治疗心梗——心肌耗氧量（心力室容积）改善心肌缺血区供血抑制血小板的聚集和粘附相关知识：（3）配合硫酸镁用于急性发作期重度支气管哮喘患者，在常规平喘、祛痰、抗感染、吸氧等基础上使用硝酸甘油和硫酸镁10%GS200ml+0.5%硫酸镁10mlivgtt30滴/分；5%GS500ml+10mg硝酸甘油ivgtt30滴/分，qd，连续七天；总有效率和显效率增大，未有明显的不良反应；原因：硫酸镁一可拮抗钙内流——PDE↓——CAMP/CGMP↑，另外镁可直接解除平滑肌痉挛和对抗乙酰胆碱对平滑肌的兴奋作用——改善气道通气；硝酸甘油产生NO，可扩张支气管——既经济又有效——适合推广应用。5、不良反应（1）扩张血管——颜面潮红，搏动性头痛，体位性低血压，眼压升高，颅内压升高剂量太大——血压冠脉灌注交感神经兴奋——心率，心力——加重心绞痛（2）耐受性：用药一段时间以后，机体的敏感性下降，增加剂量才能达到原有的效应。2-3周后出现，采用间歇给药法——与其他的抗心绞痛药交替使用原因：认为是消耗了巯基——补充巯基+卡托普利β-R阻断药——普萘洛尔 最为常用且有效的抗心绞痛药1、作用：心肌耗氧量：心力心率BP——耗氧阻断心脏β-R心内容积——耗氧+硝酸甘油改善缺血区的血液供应：心率——舒张期——有利于血液自心外膜向心内膜流动冠脉痉挛（α-R占优势，不利）2、用途：用于稳定型心绞痛——对伴有高心或快速型室上性心律失常的冠心病患者尤为适用（1）与硝酸甘油合用有协同作用。心得安与硝酸酯类合用治疗心绞痛，可获得较好的协同效果，并互补不足。硝酸酯类因扩张血管引起心率加快，心肌收缩性加强的作用可被心得安减慢心率，抑制心肌收缩性的作用尊弱；心得安增大心室容积的作用也可被硝酸酯类缩小心容积的作用所抵消。但同于两药都有降压作用，如血压下降过多，可减少冠脉流量，对心绞痛不利，故合用时应减少用量。作用硝酸甘油普萘洛尔硝酸甘油+普萘洛尔动脉压↓↓↓↓心率↑(反射性)↓↓心肌收缩力↑(反射性)↓抑制或不变射血时间缩短延长不变舒张期灌流时间缩短延长延长左室舒张末压↓↑不变或降低心脏容积↓↑不变或缩小（2）不能用于由于冠脉痉挛而引起的变异型心绞痛。（3）剂量个体化——小剂量递增方案，不宜立即停药——诱发心绞痛或心梗。钙拮抗剂——硝苯地平 作用：抗心绞痛——阻钙内流——胞浆内[Ca2+]I（1）心肌收缩力心率血管平滑肌松弛，外周阻力耗氧（2）冠状血管扩张血流量供血供氧（3）CA——代谢——耗氧（CA的释放需要钙的参与）（4）保护缺血心肌继发坏死新的观点：目前国内外研究认为，缺血区心肌的坏死与缺血区心肌细胞内钙浓度升高有关，细胞内钙离子浓度升高，钙超载，造成线粒体ATP产生障碍，细胞变性、水肿和坏死。用途：对变异性心绞痛最有效，对于稳定型心绞痛也有效。 还可用于心梗急性发作，一般与β-R阻断药——普萘洛尔协同使用。第二节抗动脉粥样硬化药动脉硬化：血脂过高，脂质沉于主、冠、脑、肾动脉的细胞或内膜下，导致动脉弹性下降，动脉管腔变窄，以及所支配的器官缺血等病变。原因：脂质代谢紊乱和血脂过高、内皮损伤血脂：胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、磷酯（不溶性）+载脂蛋白（apoA、apoB）——脂蛋白（可溶性）脂蛋白：根据其密度不同分为五类：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）高脂血症：VDLD、IDL、LDL、apoB高出正常水平apoA\HDL——帮助组织中过多的胆固醇转运——预防高脂血症——过低——高脂血症分型：六型治疗高脂血症方案：1、改变饮食习惯——低热量、低脂、低胆固醇饮食；2、加强体育锻炼，不吸烟；3、用降脂药（1）调脂药——影响胆固醇吸收和代谢——胆汁酸结合树脂、苯氧酸类、HMG-COA抑制剂（2）抗氧化剂——氧自由基损伤血管内皮——动脉粥样硬化形成和发展——普罗布考；（3）多烯脂肪酸类——改变体内脂肪酸代谢；（4）保护动脉内皮药——内皮损伤——通透性增加——WBC和BPC粘附——释放活性因子—内皮进一步损伤——动脉粥样硬化斑块形成——硫酸多糖类；一、调血脂药：（一）胆汁酸结合树脂（消胆胺、降胆宁）特点：1、碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏；2、口服不吸收+胆汁酸肠道络合物——随大便排出重吸收↓肝中胆汁酸↓7-α羟化酶激活胆固醇胆汁酸↑肠道中胆固醇吸收↓肝中胆固醇↓肝表面LDL-R↑HMG-COA↑（羟甲酰戊二酰辅酶A）血中LDL向肝中转移↑肝中合成胆固醇↑血中LDL和TC↓合用HMG-COA还原酶抑制剂3、临床上用于Iia型高脂血症；4、不良反应有胃肠道反应：恶心、腹胀、便秘——长期肠梗阻——脂溶性维生素↑——维生素K、E、A、D缺乏。（二）苯氧酸类：氯贝特（安妥明）是最早的苯氧酸衍生物，降脂作用强，但不良反应多且严重——吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特；特点：1、降低血浆中TG、VLDL、IDL——脂蛋白酶活性增加、TG代谢加快、肝脏合成和分泌VLDL减少；2、抗血小板聚集、抗凝、降低血粘度和增加纤溶酶活性的作用；3、用于Iib、III、IV型高脂血症；4、也可用于黄色瘤；5、不良反应轻——轻度胃肠道反应；（三）HMG-COA还原酶抑制剂洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀1、使血液中TC、LDL、VLDL下降，HDL增高；2、抑制HMG-COA还原酶——肝脏合成胆固醇减少——肝中LDL-R增加——LDL、IDL进入肝中——血LDL、IDL减少；3、临床使用广泛——原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症和继发性如糖尿病性和肾性高脂血症——洛伐他汀；4、不良反应轻——10%患者有轻度胃肠道症状；二、抗氧化剂普罗布考：丙丁酚，70年代1、口服吸收差，24小时后出现效应，半衰期长，23-47天；2、脂溶性高——与脂蛋白结合——抑制细胞对LDL的修饰（毒性——损伤内皮——WBC与BPC粘附——加重内皮损伤）——内皮损伤减轻——动脉硬化减轻；3、缓解心绞痛的作用——抑制冠状动脉硬化；4、用于杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症、和继发性如糖尿病性和肾性高脂血症；5、不良反应有轻度胃肠道剌激症状；三、多烯脂肪酸类——含有两个或两个以上不饱和键（PUFAs）根据第一个不饱和键的位置：n-6：亚油酸、亚麻酸——玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油——作用较弱；n-3：二十碳五烯酸EPA二十二碳六烯酸DHA——海洋生物藻、鱼、贝壳、——鱼油（深海鱼油）作用：脂肪酸代谢改变——TG、VLDL、TC、LDL↓；HDL↑血小板聚集抑制血粘度下降、红细胞变形性增加动脉硬化斑块减少或消失n-3——白细胞中LT3、PAF、血小板衍化生长因子减少——血管壁不增厚；四、保护动脉内皮药——抗动脉粥样硬化的重要措施硫酸多糖：动物脏器和藻类——提取或半合成——类肝素、硫酸类肝素、硫酸软胃素A、硫酸葡聚糖——大量阴电荷——结合在血管内皮表面——防止WBC、BPC等有害因子的粘附——保护内皮不受损伤。课后练习:(一)单项选择题1.下列药物中不能用于心绞痛的是()A.硝酸甘油B.强心苷C.维拉帕米D.普萘洛尔2.下列药物中长期用药会升高血脂的是()A.硝酸甘油B.强心苷C.维拉帕米D.普萘洛尔3.硝酸甘油一般不能采用以下哪种给药途径()A.口服给药B.舌下含服C.经皮给药D.静脉给药4.硝酸甘油作用最弱的血管是()A.外周小动脉B.外周小静脉C.冠状血管D.阻力血管5.硝酸甘油的不良反应不包括()A.血管扩张性头痛B.高铁血红蛋白血症C.水钠潴留D.低血压6.对冠状血管无扩张作用的药物是()A.硝酸甘油B.硝苯地平C.普萘洛尔D.维拉帕米7.对变异型心绞痛疗效最好的药物是()A.硝酸甘油B.维拉帕米C.硝苯地平D.心得安8.下述关于普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛的理论根据，哪点是错误的()A.增强疗效B.防止反射性心率加快C.能协同降低心肌耗氧量D.避免普萘洛尔抑制心脏9.硝酸甘油没有下列哪一种作用()A.扩张容量血管B.减少回心血量C.增加心率D.增加心室壁张力10.硝酸甘油的适应症不包括()A.心绞痛B.支气管哮喘C.慢性心功能不全D.心律失常11.下列配伍不合理的是()A.硝酸甘油+卡托普利B.硝酸甘油+甲硫氨酸C.硝酸甘油+心得安D.心得安+维拉帕米12.下列关于硝苯地平的叙述正确的是()A.降低心肌耗氧量B.对稳定型心绞痛效果最好C.不能和心得安合用D.不能用于变异型心绞痛13.长期用药用使体内β受体数目上调的是()A.硝酸甘油B.维拉帕米C.硝苯地平D.心得安14.下列疾病中不适合使用心得安的是()A.慢性心功能不全B.心房纤颤C.支气管哮喘D.室上性心动过速15.普萘洛尔用后()A.可对抗心肌局部和血中儿茶酚胺增高的含量B.明显降低心肌耗氧量、后负荷而缓解心绞痛C.对心率减慢和收缩性减弱较明显的患者，疗效好D.久用可使血脂升高16.下列药物中哪个不是降脂药()A.消胆胺B.强心苷C.烟酸D.安妥明17.下列药物中哪个是苯氧酸类的降脂药()A.消胆胺B.非诺贝特C.烟酸D.美伐他汀18.下列药物中属于HMG-CoA还原酶抑制药是()A.消胆胺B.非诺贝特C.烟酸D.美伐他汀19.对于预防冠状动脉硬化性心脏病无效的是()A.烟酸B.考来烯酸C.洛伐他汀D.氯贝丁酯20.对于高胆固醇血症造成的心肌梗死的病人首选()A.烟酸B.考来烯酸C.洛伐他汀D.氯贝丁酯21.HMG-CoA还原酶抑制药的降脂作用不包括()A.减少内源性胆固醇合成B.增加血LDL的清除C.可使apoB.VLDL合成减少D.降低HDL的水平22.HMG-CoA还原酶抑制药的用途不包括()