缓释和控释制剂培训课件

第一节概述常规制剂的血药浓度示意图血药浓度最低中毒浓度最低有效浓度4h8h12h?存在问题7/23/20231缓释和控释制剂常规制剂、缓释、控释制剂的血药浓度比较控释制剂常规制剂缓释制剂血药浓度时间7/23/20232缓释和控释制剂缓释、控释制剂指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。7/23/20233缓释和控释制剂1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。（sustained-release~,extended-release~,prolongedaction~,repeat-action~,retartedpreparations）2）控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等（controlled-releasepreparations）定义：7/23/20234缓释和控释制剂缓释制剂（sustained-releasepreparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。控释制剂（controlled-releasepreparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。延释制剂（delayed-releasepreparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位与脉冲制剂等。中国药典2005年版关于口服缓释及控释制剂的概念7/23/20235缓释和控释制剂减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药剂量缓控释制剂的特点7/23/20236缓释和控释制剂剂量太大（＞1g）半衰期太短t1/2<1小时半衰期太长t1/2>24小时不能在小肠下端吸收的药物特定吸收部位的药物药效剧烈的药物溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收易受影响的药物不宜制成缓控释制剂的情况7/23/20237缓释和控释制剂第二节缓释、控释原理的方法一、溶出原理Noyes-Whitney方程

dC/dt:溶出速度D：扩散系数S：表面积V：溶出介质体积h：扩散层厚度Cs：药物饱和溶液浓度C：时间t时药物浓度药物粒子溶出饱和层Cs溶出介质C降低Cs降低S7/23/20238缓释和控释制剂

1.制成溶解度小的盐或酯例1：青霉素钾（4h）→普鲁卡因青霉素（12h）→二苄基乙二胺青霉素（1-4周）。例2：睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯油溶液注射剂，疗效延长2-3倍。2.包衣技术3.骨架技术7/23/20239缓释和控释制剂二、实现缓释的方法（1）通过包衣膜扩散（贮库型）:药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：

式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。二、扩散原理7/23/202310缓释和控释制剂（2）通过骨架扩散（骨架型）:骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。二、扩散原理7/23/202311缓释和控释制剂溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。三.利用溶蚀作用(Erosion)7/23/202312缓释和控释制剂四.利用渗透作用(Osmosis)

利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。渗透压释药原理可进一步用下式说明：

式中,dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差，A为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。7/23/202313缓释和控释制剂渗透压原理原理：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物渗透活性物质（药室）半透膜释药孔7/23/202314缓释和控释制剂五.采用离子交换法(Ion-exchange)

带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物-或树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。Pennwalt公司生产的Ionamin胶囊，就是芬特明（Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制成药树脂。7/23/202315缓释和控释制剂第二节缓释与控释技术所用材料一、羟丙甲纤维素(Hydroxypyropylmethylcellulose)羟丙甲纤维素（HPMC）可溶于40℃以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。低粘度级别（5~50mPa•S，CP=mPa•S）可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度（4000~100000mPa•S）的可用作缓释控释材料。美国药典24版收载4种规格，缓释控释常用其中2种，即2208与2910，国外商品常用的有Methocel和Metolose。国内也有类似规格产品生产。7/23/202316缓释和控释制剂二、乙基纤维素(Ethylcellulose)乙基纤维素(EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有7、10、20、45和100mPa•S，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介绍如下：7/23/202317缓释和控释制剂乙基纤维水分散体1．Surelease其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至8%~15%，即可包衣。Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM（E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为增塑剂。7/23/202318缓释和控释制剂

乙基纤维水分散体2．Aquacoat常用AquacoatE30D，基本组成为乙基纤维素24.5%~29.5%，十八醇1.7%~3.3%，十二烷基硫酸钠0.9%~1.7%，二甲基多硅烷与硅胶少量，总固体含量28.0%~32%，水份70%。其中十八醇为助乳化剂，并对乙基纤维素有增塑作用，十二烷基硫酸钠为稳定剂，降低聚合物与水相间的界面张力，并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。Aquacoat中不含增塑剂，一般临用时加入，常用癸二酸二丁酯，用量为水分散体固体量20%，同时用Aquacoat包衣后的产品要进行“老化”处理，即在包衣完成后在60℃条件下保持24小时，以获得性质稳定的薄膜，使乙基纤维素膜完全凝结。7/23/202319缓释和控释制剂三、醋酸纤维素(Celluloseacetate)醋酸纤维素（Celluloseacetate）是部分乙酰化的纤维素，其含乙酰基（CH3CO）29.0%~44.8%（w/w），因其分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素与三醋酸纤维素。结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制剂特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/异丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。7/23/202320缓释和控释制剂四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin)各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围国产树脂名称Röhm药厂名称溶解性、渗透性应用范围高渗透型丙烯酸树脂EudragitRL-100高渗透性，胃肠液不溶缓释控释制剂低渗透型丙烯酸树脂EudragitRS-100低渗透性，胃肠液中不溶缓释控释制剂肠溶型I号丙烯酸树脂乳胶液EudragitE30D55在pH>5的溶液中溶解肠溶制剂，隔离衣层聚丙烯酸树脂ⅡEudragitL-100在pH>6的溶液中溶解肠溶制剂，隔离衣层聚丙烯酸树脂ⅢEudragitS-100在pH>7的溶液中溶解肠溶制剂胃崩型丙烯酸树脂EudragitE30D胃肠液中不溶缓释控释制剂，隔离衣层聚丙烯酸树脂ⅣEudragitE100在pH1.2~5.0的溶液中溶解，具渗透性防潮避光，掩味包衣7/23/202321缓释和控释制剂四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin)聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用EudragitRL与RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。EudragitL-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、PEG6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。7/23/202322缓释和控释制剂五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(Hydroxypropyl，methylcellulosephthalateHPMCP）是一种新型肠溶包衣材料，有两种规格即HP-50与HP-55。HP-50可溶于pH5左右的介质中，而HP-55可溶于约pH5.5的介质中，它们可溶于丙酮/水（95/5）、丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。两者都不溶于水与胃液。常与虫胶合用，可降低胃液的渗透（约2%）。7/23/202323缓释和控释制剂六、生物溶蚀性骨架材料

(Bioerodiblematrixmaterils)是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。1．十八醇十八醇（stearylalcohol），为白色蜡质块状或颗粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程56~60℃。2．巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡（carnaubawax），主要含峰花醇、蜡醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点82~85℃，不溶于水，微溶于乙醇，质硬且脆。3．硬脂酸硬脂酸（stearicacid）为白色或微黄色固体块状物颗粒或粉末。相对密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。4．单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯（glycerylmonostearate）由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小球（或小片状），溶点56~58℃，可溶于热有机溶剂。7/23/202324缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术骨架片（matrixtablet）是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。7/23/202325缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术一、亲水凝胶骨架片制备技术1.亲水凝胶骨架片(hydrophilicgelmatrixtablets)材料亲水凝胶骨架片的主要骨架材料为HPMC，其规格应在400mPa•S以上，常用的K4M和K15M。其它亲水骨架材料还有MC（400mPa•S，4000mPa•S）、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。影响HPMC释药的因素有：1．药物的溶解度水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。2．HPMC的性质HPMC型号规格不同，释药速度不同。3．根据缓释控释制剂要求HPMC在片剂中的含量以20%~40%为佳，具体用量应通过实验确定。7/23/202326缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术2.举例：盐酸二甲双胍缓释片盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片，500mg/片）。盐酸二甲双胍500g羧甲基纤维素钠 51g羟丙甲纤维素K100M 344g羟丙甲纤维素E5M 9.5g微晶纤维素 100g硬脂酸镁 10g制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬脂酸镁，混匀，压片即得。处方中羧甲基纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放率（%）分别为35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和99%。7/23/202327缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术二、溶蚀性骨架片制备技术溶蚀性骨架片（erosionmatrixtablet）为不溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnaubawax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。这类骨架片的制备工艺技术有三种：1．溶剂蒸发技术将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将熔剂蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。2．熔融技术将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于巴西棕榈蜡熔点即约90℃，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒。枸橼酸钾缓释片用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法制备。3．高温制粒法将药物与十六醇在其玻璃化温度60℃混合，制成团块，团块冷却用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。7/23/202328缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术三、不溶性骨架片制备技术不溶性骨架片（indissolublematrixtablet）的材料有乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物（methylacrylate-methacrylatecopolymer）等。此类片子药物释放后整体从粪便排出，在胃肠中不崩解。制备方法有以下二种。1．直接压片将缓释材料粉末与药物混合直接压片。2．湿法制粒用乙基纤维素为不溶性骨架材料，可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙醇与二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇将乙基纤维素溶解，然后依法制粒。7/23/202329缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术四、胃内滞留片五、生物粘附制剂7/23/202330缓释和控释制剂第三节缓控释骨架片制备技术六、缓释控释颗粒压制片制备技术缓释控释颗粒（particle）或小丸（pellet）或微囊（microcapsule）压制片是将药物与辅料通过包衣或其它技术制成缓释或控释颗粒、小丸或微囊，然后压制成片剂，这种缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处7/23/202331缓释和控释制剂第四节膜控型新剂型目前上市产品中，大多数缓释控释胶囊内装缓释控释小丸，少部分装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶囊工艺比较简单，可用常规制粒技术，但质量不及小丸，缓释小片装胶囊的关键是小片灌装设备的机械化问题。缓释控释小丸装胶囊最常用。小丸大小一般为0.5~2.5µm。一、小丸(pellets)的特点其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。当前问题是工艺复杂、技术难度大。7/23/202332缓释和控释制剂第四节膜控型新剂型包衣（coating）首先要有合适的包衣液，才能形成具有缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，包衣液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组份。1.膜材(Filmmaterials)在缓释控释制剂中常用膜材主要有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的规格与性能详见本章第一节。2.增塑剂(Plasticizers)聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而改变聚合物力学性质的行为称为增塑，所用的小分子物称为增塑剂（plasticizer）。也就是使聚合物脆性降低，韧性、柔软性、强度增加。7/23/202333缓释和控释制剂第四节膜控型新剂型纤维素薄膜包衣液基本处方处方成分 用量（%，w/w） 作用HPMC（5mPa·S）7.5包衣聚合物PEG400 0.8 增塑剂黄色氧化铁 0.6 色料/遮光剂二氧化钛 3.1 色料/遮光剂蒸馏水 80.0 聚合物溶剂总量 100.07/23/202334缓释和控释制剂第四节膜控型新剂型2．聚丙烯酸树脂水性包衣液处方处方成分 用量（%，w/w） 作用EudragitRL30D 5.5聚合物（30%，w/w混悬液）含色淀等成分的混悬液 16.4 色料、遮光剂（30%，w/w）枸橼酸三乙酯1.1增塑剂蒸馏水 77.0 介质总量100.07/23/202335缓释和控释制剂三、渗透泵型片剂制备技术利用渗透压原理制成口服渗透泵片（osmoticpumptablet），可以在体内恒速地释放药物，美国Alza公司首先开发了渗透泵片，现已有不少产品上市，如沙丁胺醇控释片、硝苯地平控释片、洛伐他汀控释片、格列吡嗪控释片、多沙唑嗪控释片等。此类控释片最大特点是恒速释药，释药速度不受胃肠蠕动、pH、胃排空时间等因素影响，是比较理想的一类控释制剂，也是技术难度较大的一类制剂，国内也有批准上市的产品。7/23/202336缓释和控释制剂第六节渗透泵型片剂制备技术一、渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性物质、推动剂、半渗透膜材。渗透剂是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。推动剂又称助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂为聚环氧乙烷（polyethyleneoxide），分子量200000~5000000，还有分子量为10000~360000的PVP。膜材常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。外包半渗透膜上用激光打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透剂溶解而产生较大的渗透压，药物通过小孔持续释放，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直至片芯药物释放完全。7/23/202337缓释和控释制剂第六节渗透泵型片剂制备技术模型图有两类：7/23/202338缓释和控释制剂第八节缓释、控释制剂体内、体外评价一．体外释放度试验

溶出度(dissolutionrate)：指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。

释放度(releasingrate)：指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。7/23/202339缓释和控释制剂(一)溶出度试验方法（常规制剂）

第一法（转篮法）

第二法（桨法）

第三法（小杯法，250ml）(二)释放度试验方法

l

仪器:溶出度测定仪

第一法(转蓝法)缓释、控释制剂

第二法肠溶制剂㈠法酸中释放量：0.1M盐酸750ml，2h，→酸中释放量∕片（个）缓冲液中释放量：原介质中加入0.2M磷酸钠溶液250ml（pH6.8），按各药品项下规定的时间取样，→缓冲液中释放量∕片（个）7/23/202340缓释和控释制剂㈡法酸中释放量：0.1M盐酸900ml，2h，

→酸中释放量∕片（个）

缓冲液中释放量：弃去酸液，立即加入（或转入）

PBS（pH6.8）900ml，照㈠法进行测定

第三法透皮贴剂仪器同溶出度法，但另用网碟组成其桨碟装置其他：转瓶法(往复式溶出法)流通池法（流室法）㈢

释放试验的介质、试验安排与释放度标准1.试验温度控制：在模拟体温条件下进行：37℃±0.5℃，透皮贴剂模拟表皮温度：32℃±0.5℃7/23/202341缓释和控释制剂2.释放介质

水：去空气新鲜水为佳

稀盐酸：0.001～0.1mol/L；

磷酸盐缓冲液：pH3～8

难溶性药物：加少量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠

不宜采用有机溶剂

体积：保证漏槽条件（至少使制剂中药物全部溶解时所需介质量的3倍）。

释放试验三维图：pH—时间—释药量目的：区别产品质量；建立体内外相关7/23/202342缓释和控释制剂3.释放度取样点的设计与释放标准

取样时间点普通制剂一点：30、40或45分钟＞＞70%、75%、80%缓释、控释制剂至少三点：第一点：0.5～2小时，累积释放率约30%，考察药物是否有突释。

第二点：中间取样点(4～6hr)，累积释放率约50%，用于确定释药特性。

第三点：最后取样点(7～10hr)，累积释放率>75%，用于考察释药量是否基本完全。

重现性与均一性重现性：3批样品，每批6片（粒）均一性：1批6片(粒)7/23/202343缓释和控释制剂㈣释药模型拟合零级方程：一级方程：Higuchi方程：㈤溶出度与释放度的比较装置及测定方法差异不大，但考察内容有本质的不同。溶出度要求：1个点；释放度标准规定：3个取样点。溶出度有确定指标，而释放度只给出大致原则。溶出度要求药物能迅速释放，而释放度要求缓慢释放。7/23/202344缓释和控释制剂二、体内生物利用度研究

生物利用度（bioavailability）：是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度与程度。保证药物制剂内在质量的重要指标。生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。保证同一药物不同制剂内在质量是否相等。7/23/202345缓释和控释制剂应在单次给药和多次给药两种条件下进行。

分析方法：满足方法学整套要求,包括灵敏度、特异性、精密度、准确度等

研究对象：健康男性志愿者；18～40