医学免疫学-T细胞介导的免疫应答-课件

第十二章

T细胞介导的免疫应答1医学资料2医学资料免疫应答immuneresponse:

初始T细胞表面的TCR与APC表面的抗原肽：MHC分子复合物特异性结合后，在抗原与其他辅助因素作用下，T细胞活化、扩增、分化为效应性T细胞的过程。分抗原识别阶段、T细胞活化增殖分化阶段、效应阶段3医学资料4医学资料5医学资料T细胞对抗原的识别6医学资料T细胞的抗原识别方式及特点

（一）识别方式

初始

T细胞TCR与APC表面提呈的MHC-肽复合物结合

（二）识别特点

T细胞识别抗原具有MHC限制性

CD4+

T细胞识别APC递呈的MHCII-肽复合物

CD8+

T细胞识别APC递呈的MHCI-肽复合物7医学资料8医学资料

TCR识别抗原的特点TCR的可变区识别特异性抗原，可变区的CDR1、CDR2结合MHC分子的多态区和抗原肽的两端，CDR3结合抗原肽中央的T细胞表位

TCR识别抗原肽的MHC限制性TCR在识别抗原肽：MHC复合体的抗原肽时，必须识别其MHC分子，不能识别游离的抗原肽9医学资料T细胞识别的抗原的种类

（一）内源性抗原

1.特点（1）由MHCI类分子提呈（2）存在于胞浆（cytosol）内的抗原

2.来源

（1）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞浆内及胞核内合成的抗原

（2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原10医学资料

（二）外源性抗原

1.特点（1）由MHCII类分子递呈（2）存在于囊泡系统内的抗原

2.来源

（1）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒成分(如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原成分（2）APC通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原

11医学资料

APC向T细胞提呈抗原的过程12医学资料T细胞识别抗原的提呈过程

（一）对MHCI类分子提呈抗原的识别

——内源性抗原的提呈过程指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段与MHCI类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程13医学资料MatureDCsextendpolarizedmembrane

extensionstowardTcellsduringpriming

14医学资料15医学资料

（二）对MHCII类分子提呈抗原的识别

——外源性抗原的提呈过程

指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHCII类分子结合，运送到细胞表面，供CD4＋T细胞识别的过程16医学资料17医学资料APC与T细胞的相互作用T细胞与APC的非特异性结合可逆过程，筛选特异性抗原肽：MHC的过程IFA-1----ICAM-1CD2---CD58T细胞与APC的特异性结合结合后，IFA-1变构，与ICAM亲和力增加T细胞分化为效应细胞前，保持与APC的黏附状态18医学资料19医学资料免疫突触immunologicalsynapseT细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子集中在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。中心为TCR、CD4、CD8分子和相应的配体，外围为其他黏附分子，可增加细胞间的亲和力、促进T细胞信号转导分子的相互作用20医学资料21医学资料

T细胞的活化

是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内复杂过程22医学资料T细胞活化的过程T细胞活化的第一信号T细胞活化的第二信号细胞因子促进T细胞的充分活化23医学资料24医学资料25医学资料

T细胞活化中IL-2的作用

1.作用促进T细胞增殖，分化

2.机制

T细胞（启动后进入G1期）分泌IL-2，表达IL-2R

自分泌作用细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化

3.特点

CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2对此起重要作用26医学资料

静止T细胞活化T细胞T细胞增殖、分化27医学资料

T细胞活化信号的转导28医学资料

T细胞活化信号的传导及基因表达

信号传导（signaltransduction）：

将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成生物化学形式29医学资料30医学资料31医学资料受体交联细胞表面离子通道开放受体构象改变，活化胞内信号蛋白和酶PTK活化参与T细胞活化的早期PTK（proteintyrosinekinase）:p56lck、p59fyn、ZAP-70p56lck主要与CD4、CD8的胞浆尾部相连，p59fyn与CD3的ζ链相连，ZAP-70在胞浆，受体交联后，与TCR的有关蛋白CD3、CD4、CD8的尾部聚集32医学资料TCR活化信号胞内转导的途径PLC-γ（phospholipaseC磷脂酶C）活化MAP激酶(mitogenactivatedproteinkinase)活化33医学资料34医学资料T细胞活化信号涉及的靶基因转录因子活化PKC活化转录因子NF-B钙调磷酸酶活化NFATMAP激酶活化Fos、AP-1T细胞基因表达IL-2及其受体的相互作用发挥重要作用活化T细胞表达CD40L、FasL35医学资料36医学资料抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化CD4+T细胞的增殖分化CD8+T细胞的增殖分化Th细胞依赖性：靶细胞协同刺激分子表达低Th细胞非依赖性：靶细胞协同刺激分子表达高37医学资料效应T细胞的作用38医学资料

介导特异性免疫效应的T细胞Th1细胞CTL细胞39医学资料40医学资料

Th1细胞的作用41医学资料

Th1细胞介导的特异性免疫效应

主要免疫效应功能

活化巨噬细胞

介导迟发型超敏反应

诱导活化B细胞产生调理性抗体

42医学资料43医学资料Th1效应细胞活化巨噬细胞引起炎症Th1活化巨噬细胞杀伤胞外菌Th1活化巨噬细胞杀伤胞内菌通过IFN-γ、CD40L发挥作用效应Th1细胞活化巨噬细胞的特点活化巨噬细胞有地域限制性活化的巨噬细胞溶酶体酶活性增强活化的巨噬细胞产生超氧离子、NO活化的巨噬细胞高表达MHCII类分子和TNFα受体44医学资料

Th1与巨噬细胞的协同作用活化巨噬细胞分泌IL-12，促使CD4+T细胞分化为Th1巨噬细胞和Th2分泌IL-10，抑制IFN-γ产生Th1产生IFN-γ、FasL、CD40L介导杀伤作用45医学资料

导致炎症反应

——介导迟发型超敏反应(即IV型超敏反应)

迟发型超敏反应概念效应T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应

特点（1）参与的效应T细胞：CD4Th1（主要）和CTL细胞（2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应（3）发生较慢，常需24～72小时（4）无抗体和补体参与

46医学资料作用机制发挥效应TNF和TNF毛细血管扩张，血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出MCP-1单核细胞到达抗原部位IFN-和TNF巨噬细胞活化释放细胞因子加重炎症反应，扩大免疫应答效应FasL与靶细胞Fas结合诱导靶细胞凋亡IL-3和GM-GSF单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加分泌的细胞因子及诱导炎症作用47医学资料48医学资料CD8+CTL49医学资料50医学资料CTL的产生APC细胞同时表达MHCI类分子-抗原肽复合物和MHCII类分子-抗原肽复合物，分别与CTLp和Th结合，活化的Th细胞向CTLp提供IL-2、IL-6等，引起CTL活化51医学资料CTLcellsmustdifferentiateinresponsetoantigen

52医学资料CTL杀伤靶细胞的过程穿孔素perforin颗粒酶granzymeFasL53医学资料CTL介导的特异性免疫效应杀伤表达同MHCI类分子结合的特异性抗原的靶细胞

（一）特异性细胞毒效应

1.靶细胞特点

(1)病原体在感染细胞内增殖

1）不被所感染的细胞破坏

2）不能接触细胞外的抗体

(2)MHCI类分子表达下降54医学资料

2.CTL杀伤靶细胞两种机制

(1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜

1）CD8＋CTL特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)释放活性溶解颗粒毒性蛋白质（穿孔素）形成膜孔道细胞死亡

2）颗粒酶(颗粒酶B)进入靶细胞(通过膜孔道)

胱门蛋白酶（caspases,CPP-32）活化

CAD活化降解DNA

注：CAD——caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease55医学资料

(2)

穿孔素非依赖性机制

FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合Fas的死亡功能区与效应器蛋白FADD结合caspases（caspase8，caspases3）的级联反应核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)降解DNA诱导细胞凋亡

注:I-CAD——CAD抑制蛋白，同CAD结合，抑制其活性56医学资料MechanismsfortheCTLdestructionoftargetcells

57医学资料58医学资料59医学资料

（二）分泌细胞因子的效应

1.IFN-

（1）直接抑制病毒复制（2）诱导MHCI类分子表达（3）活化巨噬细胞等

2.TNF-和TNF-

（1）协同IFN-活化巨噬细胞（2）与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞60医学资料

增殖分化为效应T细胞部分可转变为记忆性T细胞（Tm），参与再次应答活化T细胞发