高作为危险因素的进展与治疗

高作为危险因素的进展与治疗第1页，课件共42页，创作于2023年2月主要内容高TG的流行现状1高TG作为危险因素的进展2高TG的治疗策略3第2页，课件共42页，创作于2023年2月主要内容高TG的流行现状1高TG作为危险因素的进展2高TG的治疗策略3第3页，课件共42页，创作于2023年2月高TG血症在成人中非常普遍成人血脂水平研究高TG(>150mg/dL或1.7mmol/L)很普遍，影响50%既往有心血管疾病的成人患者。11.NinomiyaJK,ItalienG,CriquiMH,etal.Associationofthemetabolicsyndromewithhistoryofmyocardialinfarctionandstrokeinthethirdnationalhealthandnutritionexaminationsurvey.Circulation,2004,109:42-46.TG>1.7mmol/LTG≤1.7mmol/L第4页，课件共42页，创作于2023年2月经他汀治疗LDL-C达标后，仍有大量患者存在高TG22063例他汀治疗患者LDL-C目标值<2.5mmol/L高TG定义：>1.7mmol/LDYSIS研究LeiterLA,LundmanP,daSilvaPM,etal.Persistentlipidabnormalitiesinstatin-treatedpatientswithdiabetesmellitusinEuropeandCanada:resultsoftheDyslipidaemiaInternationalStudy.DiabetMed,2011,28:1343-1351.高TG患者比例第5页，课件共42页，创作于2023年2月仍有许多他汀单药治疗的2型糖尿病患者TG和HDL-C未达标他汀单药治疗的糖尿病患者血脂未达标情况在使用他汀治疗的2型糖尿病患者中，仍有超过40%患者血脂指标未达标使用他汀治疗的2型糖尿病患者血脂未达标比例

FeherM,GreenerM,MunroN.Persistenthypertriglyceridemiainstatin-treatedpatientswithtype2diabetesmellitus.DiabetesMetabSyndrObes,2013,6:11-5.第6页，课件共42页，创作于2023年2月中国糖尿病患者合并高TG/低HDL-C患病率超过30%中国糖尿病患者血脂现状王薇,赵冬,孙佳艺,等.空腹血糖受损新标准对其患病率和缺血性心血管病发病危险的影响.中国内科杂志.2007;46:20-24.患病率(%)1992-1999年多省市队列数据第7页，课件共42页，创作于2023年2月主要内容高TG的流行现状1高TG作为危险因素的进展2高TG的治疗策略3第8页，课件共42页，创作于2023年2月脂毒性1.AdamR.etal.MechanismsofLipotoxicityintheCardiovascularSystem.CurrHypertensRep.2012December;14(6):517-531第9页，课件共42页，创作于2023年2月极高TG可能会增加严重急性胰腺炎的发病率与死亡率导致胰腺炎的严重高TG的原因1遗传因素：家族性混合高脂血症家族性高甘油三酯血症家族性β脂蛋白血症家族性乳糜微粒血症继发因素：未处理/未良好控制的糖尿病酗酒怀孕药物临床表现2>90%有腹痛；80%有恶心以及呕吐上腹部或左上腹的剧痛，放射到背部、臀部、下腹部和胸部轻度：坐立不安，发热，上腹部敏感严重：肌卫，肠鸣音减弱，高血压、休克等诊断：血清淀粉酶升高以及脂肪酶升高（>3倍正常值）1.SchererJ.eral.Issuesinhypertriglyceridemicpancreatitis:anupdate.JClinGastroenterol.2014Mar;48(3):195-203.2.Stefanuttic.etal.Severehypertriglyceridemia-relatedacutepancreatitis.TherApherDial.2013Apr;17(2）：130-1373.Deng.Etal.Effectofadmissionhypertriglyceridemiaontheepisodesofsevereacutepancreatitis.WorldJGastroenterol.Jul28,2008;14(28):4558-4561第10页，课件共42页，创作于2023年2月TG水平与胰腺炎的发生率TG水平对急性胰腺炎风险的影响急性胰腺炎的发生率与TG水平存在着显著的浓度相关性（HR,1.04[95%CI,1.02-1.05]）TG水平每增加100mg/dl，急性胰腺炎的发生风险增加4%粗发生率（每1000人年）TGn=31,740n=31,887n=3,642MichaelJ.etal.HypertriglyceridemiaandAcutePancreatitis.JAMAInternMed.2013;173(2):162-164第11页，课件共42页，创作于2023年2月

高TG是心血管事件的独立危险因素NadeemSarwar,MPhil;JohnDanesh,DPhil;GudnyEiriksdottir,TriglyceridesandtheRiskofCoronaryHeartDisease,EpidemiologyCirculation.2007;115:450-458TG与冠心病风险的荟萃分析TG≤1.3mmol/L荟萃分析：29项西方前瞻性研究，262525例受试者，TG与冠心病风险72%危险度和95%可信区间（最高3分位VS最低3分位）第12页，课件共42页，创作于2023年2月高TG对亚洲人群的影响尤其严重100806040200亚太Cohort研究70%风险上升*冠心病死亡80%50%致命性或非致命性冠心病致命性或非致命性中风*TG最高组（＞1.9mmol/L)与TG最低组（＜0.7mmol/L）的比较Cohort研究,它是对风险因子的分析手段，通过对未患某一特定疾病的人群在一定时间内的观察，根据相关性来确定被观察对象患病的风险。它是一种临床研究设计，应与横向研究相互参照A.Patel,F.Barzi,K.Jamrozik,T.H.Lam,H.Ueshima,G.Whitlock,etc,SerumTriglyceridesasaRiskFactorforCardiovascularDiseasesintheAsia-PacificRegion,JournalofAmericanHeartAssociation,Circulation2004,110:2678-2686第13页，课件共42页，创作于2023年2月高TG与心血管死亡风险升高显著相关61项前瞻性研究荟萃分析及系统综述LiuJ,ZengFF,LiuZM,etal.Effectsofbloodtriglyceridesoncardiovascularandall-causemortality:asystematicreviewandmeta-analysisof61prospectivestudies.LipidsHealthDis,2013,12(1):159.TG水平每升高1mmol/L，CVD死亡风险13%第14页，课件共42页，创作于2023年2月在LDL-C不高的人群中，高TG与冠心病风险显著相关中国多省份15年随访Cohort研究LiuJ,WangW,WangM,etal.Impactofdiabetes,hightriglyceridesandlowHDLcholesterolonriskforischemiccardiovasculardiseasevariesbyLDLcholesterollevel:a15-yearfollow-upoftheChineseMulti-provincialCohortStudy.DiabetesResClinPract,2012,96(2):217-24.LDL-C<3.4mmol/L，TG≥1.7mmol/L对比TG<1.7mmol/LCHD风险74%第15页，课件共42页，创作于2023年2月非空腹高TG是心梗的致病性危险因素荟萃分析JørgensenAB,Frikke-SchmidtR,WestAS,etal.Geneticallyelevatednon-fastingtriglyceridesandcalculatedremnantcholesterolascausalriskfactorsformyocardialinfarction.EurHeartJ,2013,34(24):1826-33.哥本哈根心脏研究&缺血性心肌病研究&总人群研究基因性的TG浓度浓度升高1倍心梗风险升高94%

共纳入5705个心梗病例，54408名对照第16页，课件共42页，创作于2023年2月高TG和低HDL-C的糖尿病患者的心血管风险显著高于其他患者ACCORD研究他汀+安慰剂组患者LDL-C=2.06mmol/L+70%*主要心血管事件定义为心血管疾病死亡，非致死性心肌梗塞及非致死性中风(主要治疗指标)平均随访4.7年，主要心血管事件的发生率（%）05101520TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L（n=456）所有其他患者（n=2,284）10.117.3ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.第17页，课件共42页，创作于2023年2月即使LDL-C已达标，

高TG、低HDL-C仍与糖尿病肾病风险独立显著相关0.5mmol/LLDL-C中位数=2.3mmol/LTG糖尿病肾病风险0.2mmol/LHDL-C增加23%减少14%该研究共纳入13个国家24个中心的2535个2型糖尿病病例，其中1891个病例伴糖尿病性肾病，1218个病例伴糖尿病性视网膜病变，将这些病例与3683个无糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病变的病例配对。13个国家24个中心病例对照研究SacksFM,HermansMP,FiorettoP,etal.AssociationBetweenPlasmaTriglyceridesandHDL-CholesterolandMicrovascularKidneyDiseaseandRetinopathyinType2Diabetes:AGlobalCase-ControlStudyin13Countries.Circulation.2013Dec18.[Epubaheadofprint]第18页，课件共42页，创作于2023年2月主要内容高TG的流行现状1高TG作为危险因素的进展2高TG的治疗策略3第19页，课件共42页，创作于2023年2月TG降低幅度与风险降低幅度相关参照组：TG≥500mg/dlChristianJB,ArondekarB,BuysmanEK,etal.Determiningtriglyceridereductionsneededforclinicalimpactinseverehypertriglyceridemia.AmJMed.2014Jan;127(1):36-44校正后的相对发病率比胰腺炎心血管事件Christian等研究第20页，课件共42页，创作于2023年2月单纯性TG升高的治疗方案LDL-CHDL-CTG贝特类20%5-20%25-50%烟酸20%30%35%标准剂量他汀类30%-40%4%-8%10%-20%中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.血脂相关性心血管剩留风险控制的中国专家共识.中华心血管病杂志,2012,40(7):547-5532011ESC/EAS指南：贝特类药物是治疗严重高TG的I类推荐药物贝特类与烟酸、标准剂量他汀对TG与HDL-C的疗效对比第21页，课件共42页，创作于2023年2月贝特类显著降低高TG/低HDL-C的患者的大血管风险荟萃分析主要心血管事件减少该荟萃分析共纳入6个随机研究（ACCORD，BIP，FIELD，HSS，LOCAT，VAHIT），包括非诺贝特2项，吉非贝齐3项，苯扎贝特1项。总共包含15000多例致动脉粥硬化性血脂异常患者。p<0.0001p<0.0001p<0.0001JunM,FooteC,LvJ,etal.Effectsoffibratesoncardiovascularoutcomes:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet.2010May29;375(9729):1875-84.第22页，课件共42页，创作于2023年2月FIELD:在力平之单独使用，可以使高TG患者显著获益KeechACetal.Lancet.2005;366:1849-61.ScottRetal.DiabetesCare.2009;31:493-98.

RelativeriskreductionTotalCVevents(%)P=0.035P<0.05P<0.05P<0.005总人群(n=9,795）高TG(n=2,517)低HDL-C(n=5,820)低HDL-C+高TG(n=2,014)-11%-23%-14%-27%-30%-20%-10%0%FIELD研究第23页，课件共42页，创作于2023年2月非诺贝特有显著的微血管获益Lancet.2005;366:1849–1861FIELD研究相对风险降低获益独立于血糖(HbA1c)和血压控制或合并症KeechA,SimesRJ,BarterP,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet.2005Nov26;366(9500):1849-61.p<0.001p=0.002p=0.02第24页，课件共42页，创作于2023年2月混合性血脂异常的治疗方案中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识（2011年），中华内分泌代谢杂志2012年9月第28卷第9期，700-703治疗流程第25页，课件共42页，创作于2023年2月非诺贝特联用他汀治疗能够更显著地改善血脂谱SAFARI研究随机双盲临床研究，618名患者进入随机化，药物治疗12周自基线水平改善率%*****:p<0.05GrundySM,VegaGL,YuanZ,etal.Effectivenessandtolerabilityofsimvastatinplusfenofibrateforcombinedhyperlipidemia(theSAFARItrial).AmJCardiol.2005,95:462-468.HDL-C第26页，课件共42页，创作于2023年2月治疗方案吉非贝齐

0.55(0.26-1.18)-45%苯扎贝特

0.59

(0.37-0.94)-41%非诺贝特

0.72

(0.62-0.88)-28%人群糖尿病作为入组标准

0.74(0.62-0.88)-26%糖尿病不作为入组标准

0.61

(0.42-0.88)-39%预防一级

(<50%patientswithCVD) 0.68(0.52-0.89)-32%二级

0.72

(0.59-0.87)-28%单药

vs联合单独贝特类

0.70

(0.57-0.84)-30%贝特类+他汀

0.71

(0.52-0.96)-29%用于分析的终点CVD

0.74(0.65-0.85)-26%CHD 0.49

(0.30-0.81)-51%0.20.40.60.81.01.2贝特类可以显著地降低致动脉粥样硬化性血脂异常患者的心血管风险Meta分析OddsRatio(95%CI)5068例患者存在高TG(>2.2mmol/L)和低HDL-C(<1.0mmol/L),9872例没有高TG/低

HDL-C6个研究:ACCORD,BIP,FIELD,HHS,LOCAT,VA-HITLeeM,SaverJL,TowfighiA,etal.Efficacyoffibratesforcardiovascularriskreductioninpersonswithatherogenicdyslipidemia:ameta-analysis.Atherosclerosis,2011,217(2):492-8.第27页，课件共42页，创作于2023年2月非诺贝特联合他汀治疗高TG/低HDL-C的患者，可以显著地降低心血管风险ACCORD研究：亚组分析TG≥2.3mmol/LHDL-C≤0.88mmol/L治疗5年预防1例事件的需治疗人数（NNT）=2031%相对风险*:p<0.05*ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.4.7年随访，主要心血管事件发生率(%)第28页，课件共42页，创作于2023年2月非诺贝特显著降低糖尿病视网膜发生和进展风险ACCORD-EYE分支研究ARR=3.7%NNT=2740%p=0.006OR0.6095%CI0.42-0.87主要终点发生率(%)ACCORDStudyGroup;ACCORDEyeStudyGroup,ChewEY,etal.Effectsofmedicaltherapiesonretinopathyprogressionintype2diabetes.NEnglJMed.2010Jul15;363(3):233-44第29页，课件共42页，创作于2023年2月ACCORD血脂研究1非诺贝特显著减少蛋白尿以尿白蛋白/肌酐比值表示mg/g白蛋白尿发生率(%)辛伐他汀+非诺贝特

(n=2,765)辛伐他汀

(n=2,753)下降率p值微量蛋白尿

(≥30to<300mg/g)1,050(38.2%)1,137(41.6%)-8.17%0.01大量蛋白尿(≥300mg/g)289(10.5%)337(12.3%)-14.63%0.03与既往DAIS/FIELD研究2,3结论一致ACCORDStudyGroup,GinsbergHN,ElamMB,etal.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed,2010,362(17):1563-74.KeechA,SimesRJ,BarterP,etal.Effectsoflong-termfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.Lancet.2005Nov26;366(9500):1849-61.AnsquerJC1,FoucherC,RattierS,etal.Fenofibratereducesprogressiontomicroalbuminuriaover3yearsinaplacebo-controlledstudyintype2diabetes:resultsfromtheDiabetesAtherosclerosisInterventionStudy(DAIS).AmJKidneyDis.2005Mar;45(3):485-93.第30页，课件共42页，创作于2023年2月新英格兰医学杂志2012年3月发表的糖尿病视网膜病第31页，课件共42页，创作于2023年2月非诺贝特是唯一有循证证据降低DR风险的降脂药物糖尿病视网膜病-发表于2012年3月新英格兰医学杂志AntonettiDA,KleinR,GardnerTW.Diabeticretinopathy.NEnglJMed.2012Mar29;366(13):1227-39.第32页，课件共42页，创作于2023年2月非诺贝特与他汀治疗的安全性荟萃分析任何不良事件非诺贝特联合他汀治疗组与他汀单用组相比，不良事件的发生率均无显著差异NSNS药物相关的不良事件GuoJ,MengF,MaN,etal.Meta-analysisofsafetyofthecoadministrationofstatinwithfenofibrateinpatientswithcombinedhyperlipidemia.AmJCardiol,2012,110:1296-301.第33页，课件共42页，创作于2023年2月在中国，文献检索可知，他汀联合非诺贝特治疗出现肝功能异常和肌病的情况是非常少见的联用药物联用组例数他汀对照组例数非诺贝特对照组例数肝功能异常（肝酶升高>3倍）例数肌病例数联用组单用他汀组单用贝特组联用组单用他汀组单用贝特组阿托伐他汀573510302100110氟伐他汀364220148000000洛伐他汀6060

00

普伐他汀25121563010210辛伐他汀965905418000230血脂康908620100100

23031996951210650国内文献检索结果共37篇文献报道非诺贝特与他汀联用：联用组2303例，他汀组1996第34页，课件共42页，创作于2023年2月国际权威指南推荐在混合性血脂异常患者中

贝特类药物与他汀的联合应用2004200820112012当存在混合性血脂异常时贝特与他汀联合可能是高TG低HDL-C患者的一个合适的选择NECPATPIII在高TG/低HDL-C时，贝特类药物治疗有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。IDF血脂目标：LDL-C<2.0mmol/L,TG<2.3mmol/L,HDL-C>1.0mmol/LNICE

高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/L，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。EAS/ESC在心血管高危人群中，如生活方式治疗后TG大于2.3mmol/L,应考虑药物治疗。贝特类药物是治疗严重高TG的I类药物。他汀联合贝特类药物可有效改善混合型血脂异常AACE越来越多的证据表明：增高的TG可能是心血管的独立危险因素。建议TG目标应小于1.7mmol/L。2012若TG>2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特，尤其是视网膜病变的患者1.GrundySM,CleemanJI,MerzCN,etal.ImplicationsofrecentclinicaltrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIguidelines.Circulation,2004,110(2):227-39.2.NICEclinicalguideline87.Type2diabetes:Themanagementoftype2diabetes.March2010.Availableat:.uk/CG873.CatapanoAL,ReinerZ,DeBackerG,etal.ESC/EASGuidelinesforthemanagementofdyslipidaemiasTheTaskForceforthemanagementofdyslipidaemiasoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanAtherosclerosisSociety(EAS).Atherosclerosis,2011,217(1):3-46.4.IDFClinicalGuidelinesTaskForce.GlobalguidelineforType2diabetes.Brussel:InternationalDiabetesFederation,2012.5.JellingerPS,SmithDA,MehtaAE,etal.AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists‘GuidelinesforManagementofDyslipidemiaandPreventionofAtherosclerosis.

EndocrPract,2012,18Suppl1:1-78.第35页，课件共42页，创作于2023年2月推荐高危患者使用他汀当TG＞2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特。调脂目标是：LDL-C<2.0mmol/L，TG<2.3mmol/L，HDL-C>1.0mmol/L若TG＞2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特。调脂目标为：LDL-C<2.0mmol/L，TG<2.3mmol/L，HDL-C>1.0mmol/L2012年IDF指南IDFClinicalGuidelinesTaskForce.GlobalguidelineforType2diabetes.Brussel:InternationalDiabetesFederation,2012.第36页，课件共42页，创作于2023年2月国内权威专家共识推荐，