解热镇痛药培训课件

AntipyreticandAnalgesicDrugs

解热镇痛药为一类具有解热、镇痛药理作用，同时还有显著抗炎、抗风湿作用的药物。

解热镇痛抗炎药(antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs)。非甾体抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs）。解热镇痛药概述1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康目前:阿斯匹林,对乙酰氨基酚,双氯芬酸、布洛芬、萘普生合计销量达50亿美元.人类使用非甾体抗炎药已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；456对乙酰氨基酚500mg盐酸伪麻黄碱30mg氢溴酸右美沙芬15mg对乙酰氨基酚500mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg氢溴酸右美沙芬15mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg氢溴酸右美沙芬15mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg氢溴酸右美沙芬15mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg盐酸伪麻黄碱30mg对乙酰氨基酚500mg7NSAIDs药理作用机制

抑制环氧酶(COXs)活性

进而抑制前列腺素(PGs)的合成缓解或消除PGs的致痛、致热和致炎作用8[5-氢过氧化二十碳四烯酸]9环氧酶亚型特点示意图结构型COX-1COXs诱导型COX-2血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌肾功能炎症

细胞因子、生长因子等×101、解热作用：

降低发热病人体温，对正常体温者几乎无影响。发热的机制，PGE与发热的关系

解热镇痛药的共同作用112、镇痛作用：各药均有外周镇痛作用。（中等程度）无欣快感和成瘾性，对剧痛及内脏绞痛无效，对持续性钝痛（多为炎性疼痛）有良效！镇痛作用部位在外周（炎症与致痛物质：缓激肽，PG,组胺）123、抗炎作用：

阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强，苯胺类几无抗炎作用。抗炎机制：抑制PG合成减轻症状，不能根治13依据化学结构分类水杨酸类：阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛；苯胺类：对乙酰氨基酚；丙酸类：布洛芬、酮洛芬和萘普生等；邻氨基苯甲酸类：甲氯酚那酸等；非酸性NSAIDs类：萘丁美酮；昔康类：美洛昔康、吡罗昔康、氯诺昔康；昔布类：塞米昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等。14第一节水杨酸类阿司匹林（aspirin)乙酰水杨酸【药理作用和临床应用】1.解热镇痛对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。152.抗风湿：有明显的抗炎、抗风湿作用；能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，常作诊断性用药和治疗；能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛。

阿司匹林（aspirin)

16阿司匹林抗血小板聚集的临床应用1)预防术后血栓形成2)糖尿病并发症的辅助治疗17阿司匹林（aspirin)

【体内过程】口服后迅速从胃肠黏膜吸收。血中主要以水杨酸形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官。经肾脏排泄。在碱性尿液时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%。碱化尿液可以大大加快排泄。181、胃肠道反应：“无痛性出血”；2、过敏反应：“阿司匹林哮喘”；3、凝血障碍：出血时间延长；4、水杨酸反应：阿司匹林剂量＞5g/日【不良反应】阿司匹林19严重胃肠道不良反应药品名称不良反应（英国）并发症（美国）

阿扎丙宗（Azapropazone）吡罗昔康（Piroxicam）芬布芬（Fenbufen）二氯尼柳（Diflunisal）酮洛芬（Ketoprofen）萘普生（Naproxen）非诺洛芬（Fenoprofen）氯比洛芬（Flurbiprofen）舒林酸（Sulindac）双氯芬酸（Diclofenac）布洛芬（Ibuprofen）托美丁（tolmentin）甲氯芬那酸（meclofenamicaid）67.058.735.733.533.232.832.227.423.920.96.6——

—6.52—2.87—3.113.01—3.56—1.795.921.2（每1000000次处方）20①Aspirin与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥及糖皮质激素等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延长出血时间、低血糖反应、诱发溃疡等；②Aspirin与速尿合用，可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；【药物相互作用】21第二节苯胺类非那西汀（Phenacetin），已禁用！。对乙酰氨基酚（Acetaminophen)，是非那西丁的体内活性代谢产物又名扑热息痛（paracetamol），作用较非那西丁强、毒副作用少。22对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚是乙酰苯胺活性代谢产物，后者自1886年以来作为退热药、对乙酰氨基酚有解热镇痛作用，类似阿司匹林，其对闹内前列腺素合成有中枢性抑制；对胃肠道刺激小，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损害，是较安全有效的解热镇痛药；老年人和儿童宜服。23对乙酰氨基酚适用：轻、中度疼痛治疗金标准，或与阿片类药物协同应用于中、重度疼痛；其血浆蛋白结合率低，不与其他药物发生相互不良反应，与其他止痛药协同使用；与阿片类药物、非甾类消炎药不良反应无重叠；推荐剂量为口服或直肠给药10-15mg/kg，q4h，或成人每天量不超过4g，平衡镇痛时不超过2g。24药理作用和临床应用

解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。不良反应

对乙酰氨基酚短期应用不良反应少见，但大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害（毒性代谢产物N-乙酰对位苯醌亚胺所致）。非那西丁过量则产生高铁血红蛋白血症，出现紫绀及其他缺氧症状，还可引起溶血性贫血。25吲哚美辛Indomethacin

抗炎、镇痛和解热作用强大。自1963年用于临床以来，因不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.10.2mg/kg静脉注射，每12h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合。吲哚类26布洛芬（ibuprofen）

具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。2009年FDA批准了注射剂型。丙酸类27第五节

选择性环氧酶-2抑制剂

28COX-2的选择性：

IC50COX-2/IC50COX-1比值IC50即抑制50%酶活性所需的药物浓度，IC50值越小，药物抑制酶活性的能力越强；A药IC50=0.001mg/ml，B药IC50=0.01mg/ml。29COX-2的选择性：

IC50COX-2/IC50COX-1比值NSAIDs对COX-2的选择性抑制，用两者IC50比值(IC50COX-2/IC50COX-1)表示；两者IC50比值越小，药物对COX-2的选择抑制越强，其不良反应相对就小。甲药IC50COX-2/IC50COX-1=0.001/0.01=0.1

乙药IC50COX-2/IC50COX-1=0.01/0.001=130NSAIDs：IC50COX-2/IC50COX-1比值药物IC50COX-2/IC50COX-1比值吡罗昔康阿司匹林舒林酸吲哚美辛布洛芬氟布洛芬美洛昔康双氯芬酸萘普生尼美舒利2501731006015.161.240.800.700.58<0.00731依据对COX-1和COX-2的

选择性分类类别代表药物IC50COX-2/IC50COX-1的比值选择性COX-1抑制剂非选择性COX抑制剂选择性COX-2抑制剂特异性COX-2抑制剂Aspirin(低剂量阿司匹林)Indometacin(消炎类)Piroxicam(吡罗昔康)Diclofenac(双氯芬酸)Mcloxicam(美洛昔康)Nabumetonc(萘丁美酮)Celecoxib(塞来昔布)Rofecoxib(罗非昔布)>1>10.1~0.010.01~0.00132特异性COX-2抑制剂：

对COX-2有选择性抑制作用的制剂Celecoxib塞来昔布——西乐葆(辉瑞公司)

Rofecoxib罗非昔布——万络(默沙东公司，已撤市！)33塞来昔布

塞来昔布对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍。临床主要用于骨关节炎、类风湿性关节炎和牙痛症的治疗。34

非甾体类抗炎药在心血管方面，现在研究发现NSAIDs特别是特异性环氧合酶COX-2抑制剂能显著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病)的发病率。35

FDA发表声明（05-4-7）严重心血管不良反应增加（包括，水肿、高血压、急性心梗、脑卒中等），可能是NSAIDs（除阿司匹林外）的一种“类效性”。对COX-1与COX-2的不均衡抑制，导致血栓素/前列环素失衡，是内皮细胞失去抗血小板凝集、抗高血压和抗动脉粥样硬化的防御功能；增强血管收缩，增加心血管事件。36胃肠道影响!曾经认为NSAIDs对COX-2的选择性越强，胃肠道安全性越高；对正常胃肠的安全性方面，药物对COX-2的选择性越特异安全性越好（如罗非昔布的胃肠道安全性好于塞来昔布）；而在已存的、活动期胃肠道溃疡病患者，COX-2的抑制却可使其胃肠道副反应加重。37目前的建议:应避免不必要的大剂量、长期应用NSAIDs。需要长期用药时，应在用药过程中注意检测可能出现的各系统、器官和组织的损害。下列情况应禁服或慎服NSAIDs：活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者，肝、肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭病人。38常用非甾体抗炎药选择类别药物mg次/d水杨酸类丙酸类乙酸类吲哚酰酸类昔康类昔布类阿司匹林布洛芬萘普生芬必得萘丁美酮双氯芬酸吲哚美辛舒林酸阿西美辛吡罗昔康美洛昔康塞来昔布罗非昔布300~600200~400200300~6001000~200020~5020~5020090~180207.5~15200~40012.5~5033~42213~4323111~2139药物乙酰水杨酸(阿司匹林）

对乙酰氨基酚（扑热息痛）

解热作用+++++镇痛作用+++++抗炎/风湿+++-临床应用类风湿性关节炎解热镇痛发热、慢性钝痛风湿热、脑血栓不良反应胃肠道、凝血障碍等皮疹、肾毒性、中毒致肝坏死常用解热镇痛抗炎药比较（1）40