肟类复能剂在重度AOPP救治中的再认识课件

肟类复能剂

在重度AOPP救治中的再认识中国式自杀：服农药有资料显示，自杀为我国人群的第5大死因，平均每2分钟，我国就有1人死于自杀，8人自杀未遂，且农村居民自杀死亡率是城市居民的3倍。在中国每年28.7万自杀死亡者中，15-35岁的人群和>65岁的老年人为两个高峰人群。而15-35岁农村女性的自杀死亡率不仅远高于同龄城市人群，也远高于农村同龄男性人群，而农药正是她们的主要自杀工具。中国式自杀：服农药始于1995年的中国心理学解剖研究对454例男性和441例女性自杀死亡者的自杀方式进行了分析，结果显示，以服农药方式自杀的男性和女性分别占两性自杀人群的44%和52%，以服灭鼠药方式自杀的男性和女性分别占两性自杀人群的9%和11%。对比中国城市和农村自杀死亡和自杀未遂者所用的自杀方式，采用高致死性方式自杀者在农村和城市分别占全部自杀者的96%和88%，其中采用农药或灭鼠药者分别占65%和25%中国式自杀：服农药近期的一项调查显示，国内所有自杀者中有58%为服农药自杀，全国每年服农药自杀者达16.6万人，其中75%的人所服农药存放在家中，59%的人所服农药为一类有机磷农药，62%的自杀者死前曾接受了医务人员抢救。全国每年被医疗救治的自杀未遂者中，有54万人采取服农药的方式，占所有接受救治者的27%。全国绝大多数的自杀身亡和伤害案例出现在农村地区，以年轻的农村女性居多。WHO估计全世界大约每年有300万人发生急性农药中毒，其中大多数为AOPP，多以口服中毒为主。有机磷农药种类繁多，在广大农村应用仍非常普遍。农药购买方便且存放不规范、使用时防范不当、常致中毒发生，是基层医院常见的中毒。不同国家和地区报道的AOPP死亡率4%-30%不等。WHO估计全世界每年死于农药中毒约20万人，其中大多为AOPP，死亡率3%-25%。我国20世纪九十年代每年报告5万-7万AOPP，死亡率约10%应开展高水平研究确定如何区别并处理不同类型的农药中毒，并对基层医务人员进行农药中毒急救技能的相关训练。目前多数医院仍以抗胆碱药阿托品为主抢救AOPP而且仍应用肟类复能剂的解磷定作为重活化剂阿托品无N样受体拮抗作用和中枢拮抗作用；阿托品的用法/用量不易正确把握；据报道因阿托品应用不当导致死亡高达67.8%传统治疗效果差、副作用大、病程长、护理繁重、费用大；治愈率低/病死率高新一代抗胆碱药盐酸戊乙奎醚（长托宁）+氯磷定抢救AOPP的技术已成熟长托宁具有能同时作用于外周和中枢神经系统的优点：能同时作用于M、N样受体；对M受体亚型有选择性（M1、M3）。长托宁半衰期长，临床用药简便；治疗安全性高，易于病情观察及护理。长托宁取代阿托品有了必然性胆碱能神经全部副交感神经节后纤维（M）极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺分泌的神经和骨骼肌的血管舒张的神经（M）全部副交感和交感神经的节前纤维（N1）运动神经（N2）乙酰胆碱酯酶催化水解乙酰胆碱部位神经肌肉等组织血液红细胞血浆性质真性ChE(AChE)AChE假性ChE(BChE)生成部位神经肌肉细胞骨髓肝脏生理功能催化水解Ach催化水解Ach尚未完全清楚再生速度3-5周7-9周1-3周⒈血液(全血)ChE总活性中,红细胞占60%-80%,血浆占20%-40%。⒉再生速度指中、重度中毒中毒酶老化后,ChE再生接近正常水平大约所需时间。体内不同部位的ChE性能与来源受体受体亚型生理效应M外周突触前膜M2调控该末梢乙酰胆碱释放

突触后膜心脏窦房结M2心率减慢房室结M2抑制房室传导心肌M2心肌收缩力减弱内脏平滑肌支气管M1M3收缩胃肠道M1M2M3收缩膀胱M2M3收缩子宫M2M3收缩腺体M3M1分泌中枢突触前膜M2调控中枢乙酰胆碱释放突触后膜M1兴奋M2抑制N运动终板N2骨骼肌收缩神经节N1兴奋中枢N1调节作用胆碱能受体各亚型在体内的分布及生理效应R:一般为烷基或烷氧基。R1与R2同为乙基毒性大于同为甲基。为异丙基时毒性更大。O(S):含氧原子磷酸酯较硫代磷酸酯毒性大。X:为酸根时，强酸根较弱酸根毒性大。凡HX为剧毒物质则体内代谢物亦为剧毒。为苯基时，毒性大小与苯环上的取代基有关。有机磷化合物结构通式有机磷化合物的毒理（一）胆碱酯酶抑制作用：CNSN-M接头呼吸系统循环系统有机磷毒物与乙酰胆碱酯酶结合有机磷化合物的毒理（二）非胆碱酯酶抑制作用：麻醉作用，对CNS的直接作用，迟发性神经毒作用，对其他酶系影响，对重要脏器直接毒性、血糖升高等杂质及溶媒毒性：本身的毒性及增毒效应代谢产物的毒性作用AOPPChE↓ACh↑中枢神经症状外周神经症状头痛头晕烦躁不安语言不清神志障碍呼吸循环衰竭M样症状:多数腺体分泌亢进多数平滑肌收缩增强N样症状:肌无力，肌颤呼吸困难AOPP的诊断依据⑴明确的中毒病史⑵M样、N样和CNS症状⑶实验室检查：AchE活力测定AOPP的主要急救措施中毒机理和主要环节急救措施救治药物救治性质有机磷农药进入体内↓←⒈切断毒源防止

继续中毒治本农药和ChE结合导致酶活力下降←⒉使酶活力重活

化或升高←胆碱酯酶重活化剂治本↓Ach大量蓄积作用于胆碱能受体←⒊阻断对Ach受

体的作用←抗胆碱药治标↓呼吸衰竭↓呼吸循环衰竭↓死亡←⒋正压人工呼吸

维持呼吸治标或对症治疗←⒌维持呼吸循环治疗原则切断毒源，治本为主标本兼治，以标保本盐酸戊乙奎醚救治急性有机磷农药中毒步骤救治前全面检查患者,取血测ChE活力按轻、中、重中毒相应剂量给药后及时洗胃或清除患者身体被污染的农药首次给药后30min,检查症状与体征改变和ChE活力如主要中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至50%-60%以上时可停药观察首次给药后1.5-2h,如主要中毒症状仍基本消失和全血ChE活力仍在50%-60%以上时,继续停药观察如中毒症状尚未完全消失和全血ChE活力低于50%时,再给予首次用药半量首次给药后1.5-2h,检查症状与体征和ChE活力首次给药后1.5-2h,如中毒症状又重新出现和全血ChE活力下降至50%以下时,可再给首次用药半量,应同时消除被污染的农药如第2次给药1h后,中毒症状仍未消失和全血ChE活力低于50%时,可再给首次用药半量,应同时消除被污染的农药首次给药后1.5-2h，检查症状与体征改变和ChE活力中毒患者病情基本好转后,尚有轻度症状时给予不同处理:有M样症状给长托宁1-2mg,有肌颤或ChE活力＜50%时,给氯磷定1000-1500mg肌注中毒患者ChE已老化或经治疗2d后ChE活力仍低于50%时,应酌情给长托宁1-2mg,q6-12h,维持长托宁化直至ChE活力恢复至60%中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至60%时,停药观察;停药12-24h后,中毒症状基本消失和全血ChE活力不低于60%时,可出院。但治疗观察时间不少于48h。↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓↓中毒主要环节抗毒措施抗毒剂有机磷农药↓←⒈解毒←抗毒措施ChE活力被抑制(中毒酶)↓←⒉使中毒酶活力重活化←ChE重活化剂Ach大量蓄积↓←⒊抑制Ach合成

或释放←Ach合成或释放抑制剂胆碱能受体↓中毒症状:←⒋阻断Ach受体←抗胆碱药物毒蕈碱样症状烟碱样症状中枢神经症状←←←外周作用强的抗胆碱药ChE重活化剂中枢性抗胆碱药AOPP抗毒治疗的主要措施抗毒剂的应用原则确诊后尽早用药多种抗毒剂伍用首次足量给药给药途径合理酌情重复用药根据酶活力停药抗胆碱药的药动学药物达峰时间(h)半衰期(h)分布排泄长托宁0.5610.34广泛代谢产物(尿胆)阿托品0.683.75广泛50%原形,50%代谢(胆)东莨菪碱0.602.90脑肝肺(代谢产物)肝山莨菪碱0.300.40胰脑肝肝,肾抗胆碱药的药效学作用部位长托宁东莨菪碱阿托品山莨菪碱周围血管解痉皮肤血管扩张同左同左同左大脑皮层普遍抑制同左部分抑制左1/12-1/8调温中枢无明显作用极大量抑制大剂量兴奋无明显作用呼吸中枢强度兴奋兴奋中度兴奋中度兴奋心脏无明显作用阻断迷走控制同左同左支气管平滑肌解痉作用很强较强解痉与阿托品近似胃肠道平滑肌与阿托品近似较弱抑制蠕动同左同左膀胱逼尿肌松弛(较弱)松弛松弛松弛膀胱括约肌紧张(较弱)紧张紧张紧张眼扩瞳(较弱)扩瞳丧失调节能力同左同左喉抑制迷走神经抗痉挛同左同左同左气管腺体强度抑制抑制抑制抑制唾液腺强度抑制抑制抑制抑制长托宁的作用机理受体受体亚型生理效应长托宁作用M外周突触前膜M2调控该末梢乙酰胆碱释放--

突触后膜心

脏窦房结M2心率减慢--房室结M2抑制房室传导--心肌M2心肌收缩力减弱

--内脏平滑肌支气管M1M3收缩松弛胃肠道M1M2M3收缩松弛膀胱M2M3收缩松弛子宫M2M3收缩松弛腺体M3M1分泌分泌减少中枢突触前膜M2调控中枢乙酰胆碱释放--突触后膜M1兴奋抑制M2抑制--N运动终板N2骨骼肌收缩松弛神经节N1兴奋抑制中枢N1调节作用抑制抗胆碱药的首次用药(mg)药物轻度中毒中度中毒重度中毒阿托品呼吸道中毒1-22-55-10消化道中毒2-55-1010-20长托宁1-22-44-6阿托品化与长托宁化阿托品化指征皮肤干燥（无汗），口干，心率90-100次/分长托宁化指征皮肤干燥，口干，心率不低于正常值。关于阿托品化（一）瞳孔扩大不是阿托品化的可靠指标呼吸道中毒或眼局部染毒时瞳孔可明显缩小，即使全身给予超大剂量的阿托品或出现严重阿托品中毒也不易出现瞳孔扩大大约30%中毒患者由于各种原因应用阿托品后也不出现瞳孔扩大关于阿托品化（二）颜面潮红不是阿托品化的可靠指标：给予一定剂量的抗胆碱药的中毒患者一般可出现颜面潮红，但如继续给予大剂量阿托品时颜面潮红可转为苍白和出现四肢发冷，而常误为阿托品用量不足。关于神志由昏迷转为清醒的指标：5%-10%患者即使阿托品中毒也不会清醒关于阿托品化（三）必须除外假性阿托品化早期毒物吸收不多，短期内静注大剂量的阿托品即出现阿托品作用为主瞳孔扩大，心率增快及烦躁不安，可能是脑水肿的表现中毒后机体在应激状态下，交感-肾上腺系统紧张性增高，可出现心率增快及烦躁不安关于阿托品化（四)阿托品化翻转现象：严重的阿托品中毒患者并不出现典型的阿托品过量或早期中毒表现，而直接引起中枢抑制严重中毒者，应用阿托品有发生产室颤的危险：原有心动过速及高热的患者，阿托品应慎用肟类重活化剂的作用机制复能磷酰化胆碱酯酶保护呼吸肌纤维免受有机磷毒物的损伤AOPP时直接与积聚的乙酰胆碱竟争膈肌N-AchR拟胆碱酯酶活性：Alkondon发现肟类药有拟胆碱酯酶作用，可水解ACh影响肟类重活化剂的主要因素(一)有机磷农药的种类对内吸磷、对硫磷、丙氟磷、敌敌畏和甲胺磷等中毒酶的活力有较好的重活化作用对乐果、敌百虫和马拉硫磷等中毒酶的重活作用较差；梭曼中毒酶的重活作用更差影响肟类重活化剂的主要因素(二)重活化剂的应用时间一般中毒酶随时间延长而老化后其活力不能再重活化

很大程度上重活化剂的给药时间越早其重活化作用越好一般中毒48h后再给重活化剂，其疗效较差或无明显重活化作用影响肟类重活化剂的主要因素(三)首次足量的重活化剂尽快达到重活化剂的有效血药浓度，对中毒酶的重活化作用较好肟类重活化剂为季铵化合物，不易透过血脑屏障，当首次足量时部分药物可进入中枢神经系统而产生一定作用影响肟类重活化剂的主要因素(四)有效血药浓度的持续时间重活化剂通过肾排较快，首次给药后应根据病情和半衰期重复给药。

维生素B1能抑制解磷定和氯磷定从肾小管排出，延长半衰期而增加血药浓度。在给解磷定和氯磷定时，在前半小时内肌注维生素B1200mg，是对需要重复给药的病人的一个有效措施。影响肟类重活化剂的主要因素(五)重活化剂的给药途径重活化剂口服吸收差静脉注射虽起效快，但排出也快，维持血药浓度不利肌注一般3-5分钟可产生明显作用，排出较慢。故一般情况以肌注为宜。

有呼吸循环衰竭时应静注给药。静滴时短时间进入体内药物少；且重活化剂半衰期短，排出快；不能达到有效血药浓度。常用肟类重活化剂的比较药物名称解磷定氯磷定双复磷双解磷分子量264.1172.6359.2446.2含肟量(%)51.979.580.064.0毒性LD50179±59116±11129±1072±6.7水中溶解度%5>50>2533血中半衰期(min)54.061.8108.6126.4给药方法静注静注,肌注静注,肌注静注,肌注透过血脑屏障不易不易部分不易重活化作用弱较强强强阿托品样作用弱较弱较弱较弱副作用中轻中重肟类重活化剂的选择氯磷定和双复磷含肟量高，重活化作用较强，且毒副作用较小双解磷的毒副作用较大碘解磷定不但含肟量低，重活化作用较弱，且使用不便（只能静脉注射、容积较大），用量较大时副作用较大氯磷定的药理机制（一）肟类重活化剂的作用直接解毒作用：氯磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯磷定从尿中排出。非胆碱酯酶重活化效应，与中枢和周围神经突触的M受体结合产生变构效应，降低M受体对乙酰胆碱的敏感性而明显减轻中毒症状。氯磷定的药理机制（二）对横纹肌神经肌肉接头阻断有直接对抗作用。作用机制至今尚不清楚。高剂量氯磷定可抑制AChE，造成呼吸肌神经肌肉接头传递阻断，而产生呼吸肌抑制。体外实验氯磷定浓度在1×10-3mol/L以上才抑制AChE而体内很难达此浓度。氯磷定的药理作用氯磷定对N样作用的症状减轻明显对中枢昏迷也有一定疗效但是对M样作用影响较小，故应与抗胆碱药合用，以控制症状。常用肟类重活化剂的首次用量（g）药物名称轻度中毒中度中毒重度中毒氯磷定双复磷0.5-1.00.25-0.51.0-2.00.5-0.752.0-3.00.75-1.0注：解磷定的剂量按下法折算：1克氯磷定相当于1.5克解磷定；重复给药时采用轻度或中度中毒的剂量。长托宁及氯磷定的应用(mg)注：小儿按体表面积折算法折算用量，重复用药剂量为首次用药的半量。中毒程度首次用药重复用药长托宁氯磷定长托宁氯磷定轻度1～2500～100010～500中度2～41000～20001～2500～1000重度4～62000～30002～31000～1500重复给药的重要性氯磷定半衰期短，经肾排泄快胃肠残留的有机磷持续吸收组织贮存的有机磷重分布入血}{磷酰化胆碱酯酶重活化有机磷对AChE重抑制}有机磷与AChE结合动态变化，持续与有机磷结合的AChE（>72h）只是其中一部分我国推荐的氯磷定使用方案中毒程度首量重复量间隔时间、重复次数轻0.5-1.00.5Q1h×1→Q6h×2d中1.0-2.01.0Q1h×2→Q4h×2d重2.0-3.01.0Q1h×3→Q4h×3d氯磷定治疗AOPP用量WHO推荐的方案WHO对肟类复能剂治疗AOPP推荐的方案：首先给予氯磷定30mg/kg的负荷量，然后8mg.kg-1.h-1连续静脉滴注突击剂量氯磷定疗法接诊或初诊AOPP患者氯磷定0.5～1.0克稀释后静注（50-80mg/min）；半小时后1.0肌注；每隔1小时1.0肌注连续3次；再给1.0肌注2小时1次，连续3次；然后1.0肌注4小时1次直至24小时。但24小时总量不超过12克。改为1.0肌注每6-8小时1次，用药2-3天，以后视病情而定。王汉斌.急性有机磷农药中毒救治中突击剂量氯磷定疗法[J],中国医刊，2004，39（12）：12-13氯磷定的剂量究竟要多大？目前国内外都主张24小时内氯磷定不超过12克。几乎所有关于大剂量氯磷定救治有机磷中毒的文献24小时内氯磷定的用量都没有超过12克。早期8小时内突击量氯磷定疗法

救治重度AOPP46例临床分析一般资料2006年6月至2009年3月共46例重度AOPP患者，其中男性26例，女性20例。年龄最小22岁，最大78岁，平均年龄：45.32岁。放弃治疗4例，死亡1例。有机磷种类：三唑磷12例，甲胺磷11例，乙酰甲胺磷9例，辛硫磷4例，氧化乐果3例，乐果3例，敌敌畏2例，对硫磷(1605)2例。服毒量为50～500ml(184.21±125.40ml)剔除放弃治疗4例，纳入分析的42例。临床资料：入选和排除全部为重度AOPP均为经口服中毒，除外经皮肤及呼吸道中毒均为单纯有机磷，除外混配农药中毒入院前心跳及呼吸停止者除外既往无器质性疾病(心肾衰、恶性肿瘤)但包括既往有精神病史者治疗充分彻底反复洗胃，洗胃后经胃管注入活性炭50克～100克，并给予25%甘露醇250ml和/或灌入生大黄通便导泻。早期足量给予氯磷定：首剂氯磷定2.0肌注（危重者同时2.0静注），然后2.0肌注Q1h×2～4次→1.0肌注Q2h×2～3次→1.0肌注Q4h×3次（重复量为首量后1h开始，24小时总量12.0～16.0）；以后视病情氯磷定1.0肌注Q4-6h×2-3天治疗联合应用长托宁（危重患者心率极慢时首剂阿托品10mg～20mg静注，同时用长托宁2mg～4mg肌注），维持“阿托品”化或“长托宁”化。治疗全部经口气管插管、呼吸机控制或辅助呼吸。有心跳呼吸骤停给予心肺复苏术保护重要脏器功能，维持水、电解质及酸碱平衡。早期加强营养支持，输注白蛋白及新鲜血浆。应用抗生素、乌司他汀、氨溴索、纳洛酮、甘露醇、还原型谷胱苷肽、安定等。均未行血液灌流监测指标入院后均心电、血压及脉搏氧饱和度监测动态监测全血胆碱酯酶、血常规、血气分析、肝功常规、肾功能、心肌酶、凝血功能，定期复查胸片。结果最小值（Min）最大值（Max）均数±标准差（χ±sd）服毒至入院时间（h）

0.2518.003.49±3.89入院时胆碱酯酶144.001082.00450.37±261.50上机时间（h）1.1170.3325.19±19.87住院时间（d）2.088.314.55±1.48氯磷定和长托宁的用量最小值（Min）最大值（Max）均数±标准差（χ±sd）前8小时氯磷定量（g）7.0012.008.89±1.59前24小时氯磷定量（g）11.0018.0013.66±1.83氯磷定总量（g）11.5041.0020.61±7.60长托宁总量（mg）0.008.003.86±2.18阿托品用量院前应用阿托品有18例、院内应用阿托品有2例，占47.62%阿托品最小用量1.5mg，最大剂量700mg。并发症反跳死亡1例。呼吸机相关肺炎28例，上消化道出血10例。心肌酶异常26例(其中CK↑26例、CK-MB↑12例)，肝功能异常18例，低钾17例，酸中毒38例，低温4例，凝血功能异常7例全部病例均无肾功能异常、中间综合征、全身多器官功能衰竭发生AOPP救治早期应该在接诊后给予足够且适量抗胆碱药可使病情迅速稳定并为后续治疗赢得时间（治标保本）。注意药物的时效性：危重患者心率极慢时应首剂阿托品10mg～20mg静注特别强调抗胆碱药应用原则：长托宁用量的个体化；重视在治疗中观察，在观察中治疗的原则。我们的一点体会我们的一点体会AOPP救治早期氯磷定用量不足给后期复能治疗带来困难。如能在较短时间内恢复AChE活性易使病情稳定，病程缩短而且并发症少。应该在给予抗胆碱药同时给予足够量的氯磷定。目的是迅速复能磷酰化胆碱酯酶。氯磷定具有非胆碱酯酶重活化效应，与中枢和周围神经突触的M受体结合产生变构效应，降低M受体对乙酰胆碱的敏感性而明显减轻中毒症状，由此明显减少了抗胆碱药的用量吴金海等提出的方案

首剂氯磷定2.5g肌注；1小时后2.0g肌注；以后每隔2小时2.0g肌注至24小时（共26.5g）。24-72小时2.0g肌注4小时1次（每日共计12g）。72小时2.0g肌注6小时1次（每日共计8g）。至呼吸机撤离后1.0g肌注6小时1次（每日共计4g），维持1-2天。维持AchE活力不低于60％逐渐停药。吴金海，郭清晓，赵璟等.

大量持续应用氯解磷定治疗口服剧毒类有机磷杀虫药中毒的临床观察

[J].临床荟萃，2008