帕金森病的诊疗 治疗 实用总结全

帕金森病的诊疗治疗实用总结一：定义：原发性帕金森病简称帕金森病（PD），又称为“震颤麻痹”，是一种隐袭缓慢起病、具有特征性运动症状的中老年常见的神经系统退行性疾病。二：病因和发病机制：病因尚未完全明确，还没确切可靠临床或检测手段来确定其病因。可能与年龄老化、遗传、环境之间的相互作用有关。吸烟与帕金森病发病负相关，被认为是保护因素，但不能因此而提倡吸烟。饮茶和喝咖啡者患病率也较低。致病因素致中脑黑质神经元损害，多巴胺递质减少出现帕金森病的运动症状。中脑内黑质是中脑最大核团，新鲜标本呈黑色得名，分为网状部和致密部，致密部为多巴胺能神经元（以多巴胺作为神经递质/脑内大部分多巴胺能神经元位于中脑黑质致密部），合成的多巴胺经黑质纹状体纤维释放至新纹状体，以调节纹状体的功能活动，此病特征病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性退变减少和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质减少、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，从而临床上出现运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。三：临床表现：传统上据主要临床表现分3型：①震颤型：以肢体震颤为主，而肌肉强直很轻或不明显。②强直型：以肌肉僵硬、强直为主，可没震颤或伴轻微震颤。③混合型：同时有肢体震颤和肌肉强直表现，即震颤-强直或强直-震颤型，占帕金森病大多数。1：特征性运动症状及非运动症状。（1）运动症状：①运动迟缓（表现为启动随意运动的速度缓慢/随意运动减少。疾病进展后重复性动作的运动速度及幅度均降低）a手指精细动作障碍致：书写字迹弯曲越写越小呈"写字过小征"；系鞋带、解纽扣、持筷夹物等精细动作不能顺利进行；b面肌强直运动减少致：表情缺乏，眼球凝视，眼球运动不协调，眨眼少，呈"面具脸"。c口、舌、腭及咽部肌肉运动障碍致：自动吞咽唾液动作消失致大量流涎，严重时吞咽困难、饮水呛咳，构音含糊不清、音量降低、语言单调无韵律，有时呈暴发性语言。②静止性震颤：从一侧上肢远端（手指）开始，为规律性手指屈曲和拇指对掌动作，呈"搓丸样动作"，逐渐发展到同侧下肢与对侧上、下肢体，呈N字形进展。随意运动时减弱或消失，疲劳、紧张及情绪激动时加剧，睡眠时停止。努力控制可暂时抑制，但持续时间较短，过后反而加重。晚期随意运动时震颤也不消失，而演变为经常性震颤，影响日常生活。少数可不出现震颤，部分可合并轻度姿势性震颤。③肌强直：协同肌与拮抗肌张力均增高，出现肢体运动缓慢，关节做被动运动时，有均匀的阻力，呈"铅管样强直"。若合并震颤时，被动伸屈关节时在均匀阻力上出现断续停顿的"齿轮样强直"。面颈躯干四肢肌肉均可受累。肌强直严重者引起肢体疼痛，称为痛性痉挛。④姿势平衡障碍：特殊姿势全身呈前倾屈曲体态：头颈部前倾，躯干俯屈、肘关节屈曲前臂内收，髋及膝关节略为弯曲，行走时缺乏上肢前后摆动等联合动作及姿势反射减少直至丧失容易跌倒。步态障碍：早期为下肢拖曳，逐渐为起步困难，一旦迈开后即可行走，一停步会再次起步困难，称为"冻结步态"。或迈开步后，即以极小步伐（小碎步）向前冲，越走越快，不能及时转弯或停步，为"慌张步态"。（2）非运动症状：①感觉障碍：80%~90%嗅觉减退，常有肢体麻木/疼痛等。②睡眠障碍：可有失眠、快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）、白天过度嗜睡（EDS）等；有些患者夜间睡眠可伴有不宁腿综合征（RLS）、睡眠呼吸暂停。③自主神经功能障碍：顽固性便秘：可能与肠系膜神经丛神经元变性导致胆碱能功能降低，胃肠道蠕动减弱；排尿障碍：尿频、排尿不畅、尿失禁，阳痿；汗液分泌增多、头面部皮脂分泌增多"油脂面容"，伴有脂溢性皮炎倾向；交感神经功能障碍导致体位性低血压。④精神/认知障碍：多数无欲和迟钝精神状态，近半数抑郁，常伴有焦虑、淡漠、疲劳。15%~30%逐渐认知障碍乃至痴呆，以及幻觉、妄想及冲动控制障碍。2：体格检查：除了确定帕金森病运动症状特征外，应注意有无提示继发性及帕金森叠加综合征的体征，如共济失调、眼球运动障碍、皮层复合感觉、语言能力、运用能力、卧立位血压及后拉试验等。后拉试验，即令患者睁眼直立，两腿略分开，做好准备，检查者用双手突然向后拉患者双肩，正常人能马上恢复直立位，有平衡障碍的帕金森病患者出现明显的后倾，轻者可自行恢复，后退2步及2步以内视为正常，3步及3步以上及可能摔倒者或站立时不能维持平衡，即为阳性。3：辅助检查：排除其他疾病和鉴别诊断，尚无确诊特异性检查。①常规检查：应检测血、尿、便常规，血生化（肝肾功能、血脂、血糖），甲状腺功能等。②血铜蓝蛋白：排除肝豆状核变性（该病时铜蓝蛋白显著降低，可能由于铜过高地沉积于肝及基底核或是铜蓝蛋白合成障碍所致）。③黑质超声检查：经颅超声可通过耳前的听骨窗探测黑质回声，大多数帕金森病者黑质回声增强。④头CT、MRI：排除血管性帕金森病及其他颅内结构异常。多数帕金森病者头颅影像学正常。⑤分子影像学：正电子发射断层显像（PET）或单光子发射式计算机断层显像（SPECT）检查进行特定的放射性核素检测，可显示脑内多巴胺转运体摄取率降低、多巴胺递质合成减少等，对早期诊断、鉴别诊断及监测病情有一定价值，但非临床诊断所必需和常用。⑥基因诊断：采用DNA印记技术、聚合酶链反应（PCR）、DNA序列分析、全基因组扫描等可能发现基因突变。⑦嗅觉测试：嗅棒测试可发现早期患者嗅觉减退。⑧心脏交感神经检查：心脏间碘苯甲胍（MIBG）闪烁照相术可显示心脏交感神经功能，帕金森病患者的MIBG摄取率下降或消失。四：诊断：诊断依靠病史、神经系统体格检查，辅以治疗初期患者对多巴胺能药物反应。实验室检查用来做鉴别诊断而无特异性。（一）：帕金森综合征的诊断标准：先诊断“帕金森症”，然后进行“临床确诊”和“临床可能的帕金森病诊断”：诊断帕金森综合征基于3个核心运动症状，具备“运动迟缓”+“静止性震颤4-6赫兹或肌强直”中任意一条，即可诊断为帕金森症。对核心运动症状的检查必须按照统一帕金森病评估量表(UPDRS)中所描述的方法进行。值得注意的是，MDS—UPDRS（MDS统一帕金森病评定量表）仅能作为评估病情的手段，不能单纯地通过该量表中各项的分值来界定帕金森综合征。（二）：帕金森综合征的核心运动症状1：运动迟缓：即运动缓慢和在持续运动中运动幅度或速度的下降(或者逐渐出现迟疑、犹豫或暂停

)。该项可通过MDS—UPDRS（MDS统一帕金森病评定量表）中手指敲击(3.4)、手部运动(3.5)、旋前-旋后运动(3.6)、脚趾敲击(3.7)和足部拍打(3.8)来评定。在可以出现运动迟缓症状的各个部位(包括发声、面部、步态、中轴、四肢)中，肢体运动迟缓是确立帕金森综合征诊断所必需的。2：肌强直

：即当患者处于放松体位时，四肢及颈部主要关节的被动运动缓慢。强直特指“铅管样”抵抗，不伴有“铅管样”抵抗而单独出现的“齿轮样”强直是不满足强直的最低判定标准的。3：静止性震颤

：即肢体处于完全静止状态时出现4—6Hz震颤(运动起始后被抑制)。可在问诊和体检中以MDS—UPDRS中3.17和3.18为标准判断。单独的运动性和姿势性震颤(MDS—UPDRS中3.15和3.16)不满足帕金森综合征的诊断标准。（三）：帕金森病的诊断一旦明确诊断帕金森综合征，可按照以下标准进行帕金森病的诊断：1：临床确诊的帕金森病需具备：(1)不存在绝对排除标准；(2)至少存在2条支持标准；(3)没有警示征象2：临床很可能的帕金森病需具备：(1)不符合绝对排除标准；(2)支持标准条数多于警示征像条数，（出现警示征象则需要通过支持标准来抵消：如果出现1条警示征象，必须需至少1条支持标准抵消；如果出现2条警示征象，必须需至少2条支持标准抵消）；（3）如出现2条以上警示征象，则诊断不成立。（四）：支持标准、绝对排除标准和警示征象：1：支持标准：（1）多巴胺能治疗明确且显著有效。在初始治疗期间，患者功能可恢复或接近至正常水平。在没明确记录情况下，初始治疗的显著应答可定义为以下两种情况：

①药物剂量增加时症状显著改善，剂量减少时症状显著加重。以上改变可通过客观评分(治疗后UPDRS一III评分改善＞30％)或主观描述(由患者或看护者提供的可靠而显著的病情改变)来确定；

②存在明确且显著的开／关期症状波动，并在某种程度上包括可预测的剂末现象。a"开-关"现象指：帕金森病者长期服用左旋多巴类药物用药后3-5数出现的药效波动现象。目前认为与体内多巴胺浓度变化和多巴胺受体脱敏有关。出现不可预计的“开”（症状缓解）和“关”（症状加重）症状，与服药时间、血药浓度无关。“开”指在未加用任何相关治疗情况下，突然出现活动正常，肢体僵硬消失，活动自如；“关”是指突然出现肢体僵直，运动不能，比如说行走时无法迈开步子。在服用美多芭或息宁病人中普遍存在。一天中会出现多次，且变幻莫测，让病人备受折磨，以至于影响情绪和继续治疗意愿。b剂末现象：多在应用左旋多巴3－5年后出现，服药后药效维持时间缩短，在下次服药前一阶段帕金森病症状加重。此现象是可以预知的。再次服药后症状好转。（2）出现左旋多巴诱发的异动症。长期应用（3-5年后）多巴制剂(主要是左旋多巴)出现的一种不能控制的异常动作，从不能活动走向另一个极端：不可控制地乱动比如吐舌、歪嘴皱眉、甩手跺脚、扭头摆腰甚至全身地舞蹈样动作。如患者服用剂量较大，可在服药后不久出现。这种现象主要出现在每次服药后症状改善最明显时，称为剂峰型异动症。这种现象通过减少每次服药剂量，或改用长效的缓释剂，或控释剂型可以缓解。另外一种现象是异动症出现在每次服药初期和本次服药疗效减退后，称为双相型异动症，与多巴胺储存能力下降致血药浓度不稳定有关。此时可能需加大药剂量或行外科治疗。关期肌张力障碍：大多数发生于早晨服药之前左旋多巴血药浓度较低时，表现为小腿、足痛性痉挛（晨僵）。（3）既往或本次体格检查观察到单个肢体的静止性震颤。（4）以下辅助检测阳性有助于鉴别帕金森病与非典型性帕金森综合征：嗅棒测试可发现存在嗅觉减退或丧失，或头颅超声（经颅超声通过耳前的听骨窗探测）显示黑质异常高回声（>20mm2），或心脏间碘苯甲胍（MIBG）闪烁照相术行心脏交感神经检查：可显示MIBG摄取率下降或消失提示心脏失交感神经支配。2：绝对排除标准（有其中任何1项即可排除帕金森病）：①存在明确的小脑异常，如小脑性共济失调步态及肢体共济失调，或小脑性眼动异常(持续的凝视诱发的眼震、巨大方波跳动、超节律扫视)

。②向下的垂直性核上性凝视麻痹，或向下的垂直性扫视选择性减慢。③发病后5年内，诊断为行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语。④发病3年后仍局限于下肢的双侧帕金森样症状。⑤多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征，其剂量和时程与药物诱导的帕金森综合征一致。⑥尽管病情为中等严重程度(即根据MDS—UPDRS，评定肌强直或运动迟缓的计分大于2分)，但患者对高剂量(不少于600mg／d)左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答。⑦明确的皮质复合感丧失（如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害），及明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。⑧分子神经影像学检查突触前多巴胺能系统功能正常。⑨存在可能导致帕金森综合征或疑似与患者症状有关的其他疾病的证据，或专业医师基于完整的诊断性评估判断其可能为其他综合征，而非帕金森病。3：警示征象：（1）发病后5年内出现快速进展的步态障碍，以至于需要经常使用轮椅。（2）运动症状或体征在发病5年或5年以上完全无进展，除非这种病情的稳定是与治疗相关的。（3）早期延髓功能障碍，即发病后5年内出现严重发音困难或构音障碍（绝大部分的言语难以被理解）或严重吞咽困难（需进软食，鼻饲或胃造瘘进食）。（4）吸气性呼吸功能障碍，即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息。（5）发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍，包括：①体位性低血压：站立后3min内，收缩压下降>30mmHg或舒张压下降>15mmHg，并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病。②严重的尿潴留或尿失禁：不包括女性长期或低容量压力性尿失禁；不包括简单的功能性尿失禁，如不能及时如厕；男性患者须排除前列腺疾病，且伴发勃起障碍。（6）发病3年内由于平衡障碍导致反复跌倒（>1次/年）。（7）发病10年内出现不成比例的颈部前倾（肌张力障碍）或手足挛缩。（8）发病后5年内不出现任何一种常见的非运动症状，包括嗅觉减退、睡眠障碍(睡眠维持性失眠、日间过度嗜睡、快动眼期睡眠行为障碍)、自主神经功能障碍(便秘、日间尿急、症状性体位性低血压)、精神障碍(抑郁、焦虑、幻觉)。（9）其他无法解释的锥体束征，表现为锥体束性肌无力或明确的病理反射亢进，排除轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应（偶发颈椎狭窄等）。（10）起病或病程中表现为双侧对称性的帕金森综合征症状，没有任何侧别优势，且客观体检亦未观察到明显的侧别性。五：病情评估：常用修订的Hoehn-Yahr分级和UPDRS。前者记录病情轻重，评估方法简便易行；当需详细评估运动功能障碍程度及对治疗评判时常采用UPDRS，评估者需进行专业量表培训。①修订的Hoehn-Yahr分级：目前临床上常用的帕金森病分级方法是修订的Hoehn-Yahr分级，根据病情严重程度可分为5级，分别为：0级，无症状；1.0级，单侧患病；1.5级，单侧患病，并影响到躯干中轴的肌肉，或另一侧躯体可疑受累；2.0级，双侧患病，未损害平衡；2.5级，轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正；3.0级，双侧患病，有姿势平衡障碍，后拉试验阳性；4.0级，严重残疾，仍可独自站立或行走；5.0级，不能起床，或生活在轮椅上。处于1.0~2.5级的患者可以被称为早期，处于3.0级的患者可以被称为中期，4.0~5.0级的患者属于疾病的晚期。有些患者处于相邻两个级别之间，很难确切划分。②UPDRS（统一帕金森病评分量表）：是较为全面评估帕金森病病情严重程度工具。共42项，分为4个部分，可以对帕金森病患者的运动、日常生活能力、病程发展程度、治疗后的状态、治疗的不良反应和并发症等方面作出客观的评价，是目前国际上公认的临床评价帕金森病的标准工具。量表分值越高，表示症状越严重。六：鉴别诊断：1：继发性帕金森综合征：帕金森症是由明确病因引起，如脑动脉硬化、感染、药物及中毒及外伤等，相关的病史结合不同疾病的临床特征是鉴别诊断的关键。老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患有高血压、动脉硬化及卒中史，症状对称，步态障碍较明显，震颤少见，常伴锥体束征。药物诱导帕金森综合征的高风险药物包括干扰中枢儿茶酚胺储存的丁苯那嗪和利血平，以及干扰儿茶酚胺合成的甲基多巴。另外，钙通道阻滞剂氟桂利嗪和桂利嗪具有多巴胺受体阻断特性，并可能影响多巴胺的储存和释放。大多数典型和非典型抗精神病药物具有药物诱导帕金森综合征的高风险，对于必须服用这类药物的患者，应避免同时使用多种抗精神病药物。将非典型抗精神病药物改为喹硫平和氯氮平是安全的。见表1。帕金森病的鉴别诊断2：伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征：许多神经变性疾病具有帕金森症表现。见表1。除程度不一的帕金森症表现外，还有其他征象，如不自主运动、垂直性眼球凝视障碍（见于进行性核上性麻痹）、直立性低血压（如多系统萎缩P型）、小脑性共济失调（如多系统萎缩C型）、早期出现严重的痴呆和视幻觉（路易体痴呆）、角膜色素环（肝豆状核变性）、皮质复合感觉缺失和锥体束征（皮质基底节变性）。这些疾病所伴发的帕金森症状，以强直、少动为主，静止性震颤很少见，以双侧起病（除皮质基底节变性外），对左旋多巴治疗不敏感。3：帕金森病早期患者尚需鉴别下列疾病：①特发性震颤，大多有家族史，各年龄段均可发病，姿势性或动作性震颤为唯一表现，无肌强直和运动迟缓，饮酒或用普萘洛尔后震颤可显著减轻，见表2。②抑郁症可伴有表情贫乏、言语单调、随意运动减少，但无肌强直和震颤，抗抑郁剂治疗有效。七：帕金森病治疗原则：帕金森病隐匿起病、缓慢进展的神经变性病，尽早诊断：早期症状并不典型，明确诊断困难，当出现典型运动症状时，疾病已进展至中晚期，对患者日常生活和工作均产生明显影响；而且帕金森病进展速度与发病时间并不呈线性关系。尽早治疗：及时干预，对提高疗效、改善生命质量和预后极为重要。（一）综合治疗：可先后或同时有运动症状和非运动症状，但整个病程中都会有这两类症状，有时会有多种非运动症状。运动症状和非运动症状都会影响生活质量，应对运动和非运动症状采取全面综合治疗。（二）多学科治疗模式：治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、肉毒毒素治疗、运动与康复治疗、心理干预与照料护理等。药物治疗为首选且是主要治疗手段，手术治疗是药物治疗不佳时的有效补充手段，肉毒毒素注射是治疗局部痉挛和肌张力障碍有效方法，运动与康复治疗、心理干预与照料护理适用于治疗全程。应组建以神经内科、功能神经外科、神经心理、康复乃至社区全科医生等多学科团队医生更有效治疗患者，为症状改善和生活质量提高带来更大益处。（三）全程管理：目前的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能确切的阻止病情发展，更无法治愈。故治疗不仅立足当前，而且需长期管理以达长期获益。八：药物治疗原则及常用药介绍：药物治疗原则：早诊断、早治疗，可更好地改善症状，且可能达到延缓疾病进展。"剂量滴定/以小剂量达到满意效果"的个体化治疗，避免急性不良反应降低运动并发症尤其异动症。不能突然停药避免撤药恶性综合征，尤其复方左旋多巴制剂及大剂量多巴胺受体激动剂，即致肌强直、肌酶增高、高热、意识障碍伴自主神经障碍。不同患者用药选择需考虑疾病特点（震颤为主/还是强直少动为主）和疾病严重度、发病年龄等。1：复方左旋多巴（多巴丝肼、卡左双多巴缓释片）：左旋多巴可以脱羧生成多巴胺，初始用量为62.5~125.0mg、2~3次/d，逐渐增加剂量至疗效满意和不出现不良反应的适宜维持剂量，餐前1h或餐后1.5h服药。活动性消化道溃疡慎用，狭角型青光眼、精神病者禁用。运动并发症是帕金森病中晚期常见症状，包括症状波动和异动症，多由长期及高剂量左旋多巴诱发。以往多主张尽推迟应用复方左旋多巴；但现有证据提示早期用小剂量（≤400mg/d）并不增加异动症。建议复方左旋多巴单药治疗量不超过400mg/d（以左旋多巴含量计）。多巴丝肼是左旋多巴和苄丝肼复方制剂，左旋多巴是多巴胺前体，在芳香族L-氨基酸脱羧酶作用下生成多巴胺。左旋多巴可通过血脑屏障，而多巴胺不能。给药后左旋多巴在脑外以及大脑组织中快速脱羧生成多巴胺，使大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外周多巴胺常会引起不良反应，抑制脑外组织中左旋多巴的脱羧反应是十分必要的。外周脱羧酶抑制剂苄丝肼同时给药即可达到这一目的。接受不可逆的非选择性单胺氧化酶抑制药者服用美多芭时，应在开始用美多芭前停用单胺氧化酶抑制药至少两周，否则可能会发生像高血压危象等不良反应。然而，已接受美多芭治疗者可使用选择性单胺氧化酶B抑制剂（如司来吉兰和雷沙吉兰）和选择性单胺氧化酶A抑制剂（如吗氯贝胺），这时建议根据每个患者疗效和耐受情况调节左旋多巴剂量。合用单胺氧化酶A与单胺氧化酶B抑制剂相当于服用非选择性单胺氧化酶抑制剂，因而不应与美多芭联合使用。美多芭不可与拟交感神经类药物（如兴奋交感神经系统的肾上腺素、去甲肾上腺索，异丙肾上腺素或苯丙胺等）同时使用，因可增强这些药物的作用。如必须同时使用这类药物，则应严密观察心血管系统反应并需减少拟交感神经类药物的用量。美多芭可与其他抗帕金森病药（如抗胆碱能药物、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂等）联合使用，尽管治疗作用和不良反应可能同时增加，联合用时减少美多芭或其他药物用量。当开始使用COMT抑制剂进行辅助治疗时，美多芭的剂量应该适当下调。由于左旋多巴在短时间内尚不能产生疗效，因此不能骤然停用抗胆碱能药物。左旋多巴可影响儿茶酚胺类、肌酐、尿酸以及血糖的化验结果。2：儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂：儿茶酚-O-甲基转移酶在左旋多巴起治疗作用前把左旋多巴降解，COMT抑制剂避免左旋多巴降解，使较多左旋多巴进入中枢。疾病早期选用COMT抑制剂恩他卡朋与复方左旋多巴合用，可以增强复方左旋多巴疗效但可能增加异动症发生；在疾病中晚期，当复方左旋多巴疗效减退时，添加恩他卡朋可达到进一步改善症状的作用。恩他卡朋用量为每次100~200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数多，也可少于复方左旋多巴次数。需与复方左旋多巴同服，单用无效。不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。3：金刚烷胺：促进纹状体多巴胺合成和释放，减少神经细胞多巴胺再摄取，100mg，一日1-2次，一日最大剂量为400mg。末次应在下午4：00前服用以避免失眠。对少动、强直、震颤均改善，并对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病慎用，哺乳期禁用。4：单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂：抑制多巴胺重摄取及突触前受体。第一代司来吉兰和第二代雷沙吉兰。司来吉兰2.5~5.0mg、1~2次/d，早晨、中午服用，勿傍晚或晚上用以免失眠。雷沙吉兰1mg、1次/d，早晨服用，胃溃疡者慎用。MAO-B抑制剂与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类和四环类抗抑郁药物联合使用，有发生严重不良反应报告，故与抗抑郁药联用应谨慎或避免联用。5：多巴胺受体（DR）激动剂：与DR结合兴奋DR，非麦角类为首选。不良反应与复方左旋多巴相似，但症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲性欲亢进等）发生率较高。药物：①普拉克索：常释和缓释剂2型。常释剂：初始量0.125mg、3次/d（易产生不良反应者1~2次/d），每周增加0.125mg、3次/d，一般有效剂量为0.500~0.750mg、1次/d，最大量不超4.5mg/d。缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，但为1次/d服用。②吡贝地尔缓释剂：初始50mg、1次/d，易产生不良反应者可改为25mg、2次/d，第2周增至50mg、2次/d；有效剂量为150mg/d，分3次口服，最大剂量不超过250mg/d。③罗匹尼罗：包括常释和缓释片。初始0.25mg、3次/d，每服1周后每日增加0.75mg至3.00mg/d，一般有效量3.00~9.00mg/d，分3次口服，最大量24.00mg/d。④罗替高汀贴片：经皮肤吸收，初始量2mg，1次/d，每用1周后每日增加2mg。一般有效量为4~8mg/d，中晚期8~16mg/d。6：抗胆碱能药：苯海索选择性阻断纹状体胆碱能神经通路，起始1-2mg/d，每3-5日增加2mg，至疗效最好而又不出现副反应，一般不超过10mg/d，分3-4次长期服用，极量20mg/d，适用于伴震颤者。<60岁长期用可能致认知下降，定期复查认知功能；≥60岁慎用抗胆碱能药，窄角性青眼、尿潴留、前列腺肥大禁用。中毒症状：瞳孔散大眼压增高、心动过速、排尿困难、无力、头痛、面红、发热或腹胀，精神错乱、谵妄、妄想、幻觉等，严重者昏迷、惊厥、循环衰竭。处理：催吐或洗胃，增加排泄措施，对症支持。八：药物治疗：（一）：药物治疗原则及常用药物（见上篇）（二）：针对疾病不同时期的药物治疗：修订的Hoehn-Yahr分级（用于病情轻重分级）：0级，无症状；1.0级，单侧患病；1.5级，单侧患病影响到躯干中轴肌肉；2.0级，双侧患病，未损害平衡；2.5级，双侧患病，姿势反射稍差但能自己纠正；3.0级，双侧患病伴姿势平衡障碍，后拉试验阳性；4.0级，严重残疾但仍可独自站立或行走；5.0级，不能起床或生活在轮椅上。1.0~2.5级为早期，3.0级为中期，4.0~5.0级为晚期。相邻级别之间者很难确切划分。药物包括：疾病修饰治疗（改变疾病进展轨迹的治疗）药物和症状性治疗药物，疾病修饰治疗药物除可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状作用；症状性治疗药物除能明显改善症状外，部分也兼有一定疾病修饰作用。疾病修饰治疗目的是延缓疾病进展，可能有疾病修饰作用药物主要包括单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体（DR）激动剂。帕金森病一线药物单用或与复方左旋多巴联用对运动症状的总体效果评价见下表：一线药物单用对运动症状总体效果评价各类药物与复方左旋多巴联用对运动症状的总体效果评价1：早期帕金森病的药物治疗（Hoehn-Yahr1.0~2.5级）：疾病随时间推移而加重，早期进展较后期快，一旦早期诊断，即应开始治疗，争取掌握疾病修饰时机，早期治疗可分为非药物治疗和药物治疗。开始以单药治疗，也可用两种不同作用机制药物小剂量联合用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。（1）早期帕金森病的疾病修饰疗法：疾病修饰治疗药物除有可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除能够明显改善症状外，其中部分也可能兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是既能延缓疾病的进展，又能改善患者的症状。目前临床上尚缺乏具有循证医学证据的疾病修饰作用的药物，可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）和多巴胺受体激动剂（DAs）。MAO-BI中的雷沙吉兰和司来吉兰可能具有疾病修饰的作用；DAs中的罗匹尼罗可能有疾病修饰作用。非药物运动疗法证据不足。（2）早期帕金森病的症状治疗：症状性药物治疗首选药物应遵循以下原则（图2）：图2早期帕金森病运动症状的治疗策略一般开始多以单药治疗，但也可采用两种不同作用机制（针对多靶点）的药物小剂量联合应用，力求疗效最佳，维持时间更长，而急性不良反应和运动并发症发生率更低。①非老年起病患者：不伴认知功能减退情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+COMT抑制剂。若遵照欧美国指南，首选方案为非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或复方左旋多巴+COMT抑制剂；若不能承受高价药则首选金刚烷胺；若因特殊工作之需力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则首选方案为复方左旋多巴或复方左旋多巴+COMT抑制剂；也可在小剂量应用非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺时，同时小剂量联合应用复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。②老年起病或有伴认知功能减退的患者：首选复方左旋多巴，随症状加重，疗效减退时添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不用抗胆碱能药，尤其针对老年男性者，因有较多不良反应。2：中晚期帕金森病（Hoehn-Yahr3~5级）治疗：中晚期帕金森病表现复杂，有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症参与其中。一方面改善运动症状；另一方面处理运动并发症。运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见症状，调整药物种类、剂量及服药次数可改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（deepbrainstimulation，DBS）亦有疗效。①症状波动：包括“剂末恶化”、"开-关"现象。原则见图3。图3帕金森病症状波动的处理原则“剂末恶化”处理方法为：ⓐ增加给药次数：不增加复方左旋多巴每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数。ⓑ由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%~30%。ⓒ加用长半衰期的DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据，卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短"关"期，为C级证据，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂。ⓓ加用对纹状体产生持续性多巴胺能刺激的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级，托卡朋为B级证据。ⓔ加用MAO-B抑制剂，雷沙吉兰为A级，司来吉兰为C级证据。ⓕ避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1h或餐后1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效。对服用左旋多巴有运动波动的患者，建议将一日所需的大部分蛋白质放在晚上进食，不要减少患者每天的蛋白质摄入总量。ⓖ手术治疗主要为丘脑底核（STN）行脑深部电刺激术DBS可获益。对"开-关"现象的处理较为困难，可选用口服DR激动剂，或可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激动剂（如麦角乙脲等）。②异动症的治疗：异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。处理原则见图4。图4帕金森病异动症的处理原则剂峰异动症处理方法为：ⓐ减少每次复方左旋多巴的剂量。ⓑ若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂。ⓒ加用金刚烷胺（C级证据）。ⓓ加用非典型抗精神病药如氯氮平。ⓔ若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：ⓐ若使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可有效缓解剂初异动症。ⓑ加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非多巴胺能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对"开"期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗主要为DBS，可获裨益。3：针对非运动症状药物治疗：帕金森病的非运动症状主要包括：感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍。（1）精神障碍的治疗：包括抑郁和/或焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先鉴别精神障碍是抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若为前者则依次按顺序逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上措施症状仍存在，在不加重帕金森病运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如药物调整效果不理想，则提示精神障碍可能为疾病本身导致，需对症用药。针对幻觉和妄想推荐选用氯氮平或喹硫平，氯氮平有1%~2%概率致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。对抑郁和/或焦虑应用SSRI，也可用DR激动剂如普拉克索既可以改善运动症状，同时可改善抑郁症状。劳拉西泮和地西泮可用于缓解易激惹状态。针对认知障碍和痴呆治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂。（2）自主神经功能障碍的治疗：最常见自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和体位性低血压等。①便秘：摄入足够液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（10~20g/d）或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。需停用抗胆碱能药并增加运动。②泌尿障碍：尿频、尿急和急迫性尿失禁可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状），若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。③体位性低血压：应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动剂米多君治疗；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。（米多君：①盐酸米多君为α1肾上腺素受体激动剂，兴奋动脉和静脉α肾上腺素受体而使血管收缩，进而升高血压，治疗体位性低血压，仅用于在临床护理后其生活仍受到严重干扰者，包括非药物治疗（如医用辅助袜）、扩容和改变生活方式等。②通过激活尿道平滑肌α1-肾上腺受体增强尿道平滑肌收缩力来增加尿道阻力，以达到增强控尿能力的目的，治疗女性压力性尿失禁有效率约30%）。（3）睡眠障碍治疗：睡眠障碍主要包括失眠、RBD、EDS。（RBD全称叫做快速眼动睡眠行为障碍，指的是丧失快速眼动睡眠期的肌肉松弛，并出现和梦境相一致的肢体的剧烈运动或者是大声的喊叫。快速眼动睡眠期是睡眠的一个阶段，一般出现在睡眠开始90分钟之后。RBD常表现为各种复杂的异常行为，动作比较粗暴、猛烈，比如拳打、脚踢、翻滚、跳跃、呼喊，很容易坠床或者受伤，并且对同床者造成伤害。常常见于变性病者，比如帕金森病患者、老年痴呆的患者，还有患焦虑症、抑郁症的人，或者醉酒的人也容易出现RBD现象。）（发作性睡病是一种原因不明的慢性睡眠障碍，以不可抗拒的短期睡眠发作为特点，往往伴有猝倒发作、睡眠瘫痪症、睡眠幻觉等其他症状，合称为发作性睡病四联症。本病又称Gelineau综合征、嗜睡症、嗜睡症候群、阵发性睡眠。发作性睡病是一种神经性睡眠障碍，其特征是白天出现慢性过度嗜睡，有时称为白天过度嗜睡(EDS)。嗜睡发作可能只持续几秒钟或几分钟。频率从一天中的几起到几起不等。夜间（夜间）睡眠模式也可能被打乱。通常与发作性睡病相关的另外三种症状是突然的极度肌肉无力（猝倒），一种在入睡前或醒来时发生的特定类型的幻觉，以及醒来时短暂的麻痹发作）。与夜间帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂有效。正服用司来吉兰或金刚烷胺，先需纠正服药时间，司来吉兰在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4：00前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药。或选用短效镇静安眠药。对RBD者睡前予氯硝西泮，一般0.5mg/晚。EDS可能与帕金森病严重度和认知功能减退有关，也可与抗帕金森病药DR激动剂或左旋多巴应用有关。如每次服药后出现嗜睡，则提示药过量，减量有助于改善EDS；也可左旋多巴控释剂代替常释剂，助于避免或减轻服药后嗜睡。