抗生素选择美平美罗培南培训课件

抗生素选择美平美罗培南化学结构与理化性质内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效安全性在指南中的地位与评价2抗生素选择美平美罗培南修饰侧链合剂化弱碱性美罗培南甲基NH3强碱性硫霉素-SOHONCOO

+pka=9.0CH3OHSNOCOOONH2CNCH3CH31β()+pka=7.4亚胺培南强碱性pka=9.9OH强碱性帕尼培南pka=10.9+ONCOONCCH3NH2SOH+ONSNHCHCOONH2增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，尤其是绿脓杆菌降低了中枢和肾脏的毒性对DHP-1稳定，单方制剂化学结构第一代第二代3抗生素选择美平美罗培南化学结构与理化性质内容概要抗菌活性4抗生素选择美平美罗培南抗菌活性比较肠杆菌科细菌绿脓杆菌－敏感性－联合用药的抗菌效果－为什么抗菌活性更好？耐药问题5抗生素选择美平美罗培南美平对肠杆菌科细菌5845株的累计敏感率

（2006年MYSTIC全球数据）6抗生素选择美平美罗培南美平对634株肠杆菌科细菌的MIC90值对比王辉，CMSS2006,2207年第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124MIC4敏感MIC>16耐药亚胺培南对肠杆菌科细菌的MIC90值逼进敏感的折点4g/ml7抗生素选择美平美罗培南美平对634株肠杆菌科细菌的MIC值对比王辉，CMSS2006,第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，1242004年和2006年MIC50值和MIC90值对比MIC50MIC90MIC50MIC90美平的MIC值维持低水平亚胺培南2006年MIC值比2004年有明显升高8抗生素选择美平美罗培南抗菌活性比较-肠杆菌科

肠杆菌科细菌美平的抗菌活性优于亚胺培南，美平的MIC值比亚胺培南低4－16倍，并且在几年中维持不变；而亚胺培南MIC值有明显升高的趋势,并接近折点。9抗生素选择美平美罗培南美平对绿脓杆菌的敏感性项目地区年份研究美平亚胺培南敏感率北美2006年MYSTIC

S％87.0483.19北欧2006年MYSTIC

S％82.8171.34中国2006CMSS

S％79.170.9耐药率日本2006年28家医院监测R％10.224.5中国2006年CMSS监测R％14.624.710抗生素选择美平美罗培南CMSS:鲍曼不动杆菌的敏感性CMSS,ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.1211抗生素选择美平美罗培南抗菌活性比较-非发酵菌非发酵菌绿脓杆菌－美平的敏感性优于亚胺培南－联合用药的抗菌效果优于亚胺培南不动杆菌：美平的抗菌活性不差于亚胺培南12抗生素选择美平美罗培南亚胺培南的消耗量与绿脓杆菌耐药率成正相关AntimicrobialAgentsChemother2002:46(9):2920:2513抗生素选择美平美罗培南美罗培南和对亚胺培南对159株绿脓杆菌的MIC亚胺培南美平王辉，CMSS2006,第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124菌落数菌落数出现明显耐药敏感耐药

14抗生素选择美平美罗培南给药方案BactericidalCFR(%)－治疗成功率％大肠杆菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动绿脓杆菌亚胺培南0.5gq6h97.9100.078.259.6美平0.5gq6h99.3100.084.174.1亚胺培南1gq8h98.199.878.861.0美平1gq8h99.3100.084.982.1美平1g,q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80％以上，所以我们推荐美平1g,q8h作为经验性治疗的给药剂量。而亚胺培南在中国的常用剂量0.5gq6h，对绿脓杆菌的成功率不足60％，易导致耐药。美平vs亚胺培南对于常见革兰氏阴性菌的成功概率比较InternationalJournalOfAntimicrobialAgents30(2007)452-45715抗生素选择美平美罗培南绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制16抗生素选择美平美罗培南美平对绿脓杆菌疗效更好与PBPs亲和性更强有多个通道进入细菌体内，受D2通道缺失的影响小耐药需要D2通道缺失和外排系统亢进的双重突变，发生率仅为10-14杀菌迅速，在细菌发生第二次突变前，将细菌全部杀死住田龙弘Chemotherapy40（S-190,1995SumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996JounalofAntimicrobialChemotherapy2001,47,247-25017抗生素选择美平美罗培南美平用量基本不变，但对绿脓杆菌的耐药性有下降趋势AlanH.Mutnick,来自北美MYSTIC（1999－2000）项目的调查绿脓杆菌耐药率美平的使用量美罗培南为低耐药可能性药物，应选用美罗培南来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感染的重症感染，能有效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少MRSA及VRE的发生。CunhaBA.DrugsofToday199818抗生素选择美平美罗培南抗菌活性比较-耐药问题

耐药问题亚胺培南是绿脓杆菌产酶的强诱导剂亚胺培南0.5gq6h的推荐剂量，临床疗效不理想美平是低耐药性抗生素美平1gq8h的给药方案，既可取得满意的临床疗效，也能减少耐药的出现19抗生素选择美平美罗培南化学结构与理化性质内容概要抗菌活性PK/PD20抗生素选择美平美罗培南各种抗菌药物与疗效相关的PK/PD指标Time（μg/mL）CmaxMICTimeabove

MICCmax/MICAUC/MICAUCBCTimeaboveMIC（T>MIC）

β-内酰胺类（美平)、大环内酯类、克林霉素、糖肽类Cmax/MICAUC/MIC氨基糖苷类氟喹诺酮类ClinInfectDis2001Sep15;33Suppl3:S233-721抗生素选择美平美罗培南美平1.0gQ8h

时的T>MIC%

A:给药间隔的时间

B:T>MICB/A:T>MIC%

碳青霉烯类的T%>MIC需达到40％MIC给药方案MICμg/ml%T>MIC1gq8hiv30分钟1gq8h延长点滴时间到3小时8－42.6%440％55.9%253％68.8%164％81.6%美平对于90－100％的绿脓杆菌MIC值在8g/ml以下。22抗生素选择美平美罗培南静脉给予美平或亚胺培南1g后

血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.RangarNorrby,etal.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.23抗生素选择美平美罗培南月刊薬事2003.5vol.45№8森田邦彦（慶応大）时间血中浓度MICTimeaboveMIC

疗效指标

血药峰值亚胺培南的血药峰值越高，其副作用(痉挛、恶心、呕吐等)也越大衡量β内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的PK/PD指标24抗生素选择美平美罗培南亚胺培南在肺组织中不能得到西司他丁的有效保护G.Benonietal.J.Antimicrob.Chemother.20,725（1987）亚胺培南1g40分钟

静脉滴注胸廓切开术前的肺、食道肿瘤患者10例血清肺组织5040302010510.05432.2521.3310.50.2注射后时间(h)0.282.053.3亚胺培南的浓度mg/mlormg/kg25抗生素选择美平美罗培南化学结构与理化性质内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效26抗生素选择美平美罗培南美平和亚胺培南治疗重症感染的系统比较

SystematicreviewcomparingmeropenemwithimipenempluscilastatininthetreatmentofsevereinfectionsCURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.21,NO.5,2005,785–79427抗生素选择美平美罗培南CurrMedResOpin21(5),785-794;2005Studyorsub-category

Hara1992a

Hara1992bKumazawa1992aKumazawa1992bSartoretti1992

Kanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995Nord1995

Tallarigo1995

Colardyn1996Vogel1996

Garau1997Hartenauer1997Tonelli1997Bodman1999Pozzi1999

Kuo2000Mészáros2000Verwaest2000

Hou2001

Song2001Hou2002Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

23/29

51/59

27/34

68/78

105/110

28/28

97/99

94/95

79/82

80/82

147/153

58/59

122/126

68/90

80/82

56/66

30/34

42/43

33/34

44/48

23/25

65/80

67/87

37/42

28/30

63/70

45/52

1817Weight%

1.42

3.22

1.71

3.87

6.56

5.66

5.46

5.03

4.96

8.55

3.26

7.02

4.28

4.96

3.051.932.51

1.93

2.73

1.38

6.17

3.81

2.22

1.70

3.83

2.79100.00RR(fixed)95%CI

0.94(0.73-1.22)

0.97(0.85-1.11)

1.02(0.80-1.30)

1.08(0.94-1.24)

1.01(0.95-1.07)

Notestimable

1.03(0.97-1.08)

1.00(0.97-1.03)1.02(0.96-1.09)

1.01(0.96-1.07)1.06(1.00-1.13)

1.02(0.96-1.09)

1.07(1.00-1.15)0.98(0.83-1.16)1.01(0.96-1.07)

1.16(0.97-1.39)1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12)1.15(0.99-1.33)1.02(0.90-1.16)1.05(0.87-1.26)

1.03(0.91-1.16)1.13(0.94-1.36)1.03(0.87-1.22)

1.04(0.89-1.21)

1.03(0.92-1.16)

1.00(0.86-1.17)1.04(1.01-1.06)0.71

1.5RR(fixed)95%CIMeta-analysisof临床疗效

for美平

comparedwith亚胺培南

inthetreatmentofsevereinfections(27RCTs)Totalevents:1660(MEPM),1731(IPM/CS)Testforheterogeneity:Chi²=15.37,df=25(p=0.93),I²=0%Testforoveralleffect:Z=3.18(p=0.001)←favorsIPM/CS

favorsMEPM→

IPM/CSn/N

21/25

50/56

28/36

60/74

105/111

31/31

86/90

81/82

83/88

79/82

134/148

48/50

110/122

67/87

79/82

49/67

33/39

39/41

33/39

44/49

22/25

220/278

62/91

35/41

27/30

61/70

44/51

1985美平好亚胺培南好28抗生素选择美平美罗培南Studyorsub-category

Hara1992a

Hara1992bKumazawa1992aKumazawa1992b

Kanellakopoulou1993Brismar1995Cox1995Geroulanos1995

Hamacher1995Morandini1995

Colardyn1996

Garau1997Tonelli1997Pozzi1999

Kuo2000Verwaest2000

Song2001Romanelli2002Total(95%CI)

MEPMn/N

11/34

26/41

2/40

15/88

7/30

26/132

37/116

45/116

12/85

22/163

39/106

34/76

1/43

3/48

4/25

50/107

1/30

3/52

1332

IPM/CSn/N

13/28

30/41

11/41

11/84

8/32

36/117

62/119

42/116

16/88

23/155

34/98

36/75

1/43

3/49

6/25

44/105

1/30

3/51

1297Weight%

3.717.802.822.932.019.9215.9110.924.096.139.189.420.260.771.5611.540.260.79100.00RR(fixed)95%CI

0.70(0.37-1.31)0.87(0.64-1.17)0.19(0.04-0.79)1.30(0.63-2.67)0.93(0.39-2.26)0.64(0.41-0.99)0.61(0.45-0.84)1.07(0.77-1.49)0.78(0.39-1.54)0.91(0.53-1.56)1.06(0.73-1.53)0.93(0.66-1.31)1.00(0.06-15.48)1.02(0.22-4.81)0.67(0.21-2.08)1.12(0.82-1.51)1.00(0.07-15.26)0.98(0.21-4.63)0.87(0.77-0.97)0.1110RR(fixed)95%CITotalevents:338(MEPM),380(IPM/CS)Testforheterogeneity:Chi²=18.52,df=17(p=0.36),I²=8.2%Testforoveralleffect:Z=2.40(p=0.02)

←

MEPM

IPM/CS→Meta-analysisof不良反应for美平

comparedwith亚胺培南inthetreatmentofsevereinfections(27RCTs)CurrMedResOpin21(5),785-794;2005美平好亚胺培南好美平比亚胺培南

有更卓越的临床和细菌学疗效(有统计学差异）更少的不良反应(有统计学差异）29抗生素选择美平美罗培南化学结构与理化性质内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效安全性30抗生素选择美平美罗培南美平的安全性肾脏安全性中枢安全性消化道安全性31抗生素选择美平美罗培南美平的肾毒性小（猴）■急性肾小管坏死MEPM180mg/kg(n=6)500mg/kg(n=6)IPM180mg/kg(n=6)CAZ500mg/kg(n=6)井上薰

et.:Chemotherapy,40(S-1),222,19920255075100(%)无异常轻度中度重度Control(n=12)32抗生素选择美平美罗培南肾小球滤过肾小管上皮细胞坏死阻断有机阴离子游离抑制剂西司他丁

亚胺培南

美平肾小球滤过美平卓越的安全性－肾脏33抗生素选择美平美罗培南PeterLinden,DrugSafety2007;30(8):657-668美平(5893例)的安全性与亚胺培南（2567例）、头孢菌素联合治疗(2418例)比较以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松脑膜炎以外感染患者中治疗过程中与药物相关的癫痫发作的发生率

35抗生素选择美平美罗培南美平发生率8.43%头孢菌素类所有痉挛12.18%与药物相关的痉挛0%0%亚胺培南因中枢毒性大而未被批准用于治疗脑膜炎患者。美平(5893例)的安全性与亚胺培南（2567例）、头孢菌素联合治疗(2418例)比较治疗脑膜炎患者时，与药物相关的痉挛发生率以头孢类为基础的治疗：所使用的头孢类抗生素包括头孢他啶、头孢噻肟、和头孢曲松PeterLinden,DrugSafety2007;30(8):657-668OdioCM,etal.PediatrInfectDisJ1999;18(7):581-90在137例用美平治疗细菌性脑膜炎的儿童中未报道与美罗培南相关的癫痫发作

36抗生素选择美平美罗培南美平治疗各种感染患者的消化道副作用PeterLinden,DrugSafety2007;30(8):657-66837抗生素选择美平美罗培南美平的安全性肾脏：对于有肾功能损害的患者，应用美平更安全，很少导致少尿或无尿，尤其是与万古霉素合用时。中枢安全性：全球6000多例的应用美平的病例无可辩驳的肯定了美平的中枢安全性，所以可以用于治疗脑膜炎，而这是亚胺培南的空白。消化道安全性：应用美平有更少的恶心、呕吐的不良反应。儿童、老年人、糖尿病、免疫受损、肾功能受损、中枢受损患者的首选碳青霉烯药物38抗生素选择美平美罗培南化学结构与理化性质内容概要抗菌活性PK/PD临床疗效安全性在指南中的地位与评价39抗生素选择美平美罗培南美平的指南中的地位与评价指南（学会）推荐国际中性粒细胞减少指南（IDSA）高危患者的初始治疗细菌性脑膜炎指南（IDSA）成人和儿童腹部感染指南（IntraAbdominalInfectionGuideline）（IDSA、SIS）Serious&SevereInfectionCLSI任何细菌院内获得性肺炎指南（ATS/IDSA）高危多重耐药细菌感染社区获得性肺炎指南（ATS/IDSA）ICU、绿脓杆菌SepsisSurvivingCampaignGuideline200740抗生素选择美平美罗培南2005ATS指南

初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类（如美平）。41抗生素选择美平美罗培南《热病》2008

TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy

治疗绿脓杆菌

美平为推荐的第一选择药P63，绿脓杆菌：治疗期间可能会出现β－内酰胺类的耐药（亚胺培南/西司他丁、头孢他啶）（AAC43：883,1999）P72，亚胺培南：有报道绿脓杆菌对之耐药42抗生素选择美平美罗培南美国指南2008《ANTIBIOTHICESSENTIALS》P54经验性治疗HAP/VAP－美平为第一首选抗生素治疗2周。HAP:院内获得性肺炎VAP:呼吸机相关性肺炎分类常见致病菌首选抗生素IV替换抗生素IV经验性治疗绿脓杆菌*大肠杆菌肺炎克雷白杆菌粘质沙雷氏菌美平1gq8h亚胺培南0.5gq6h(有耐药可能的致病菌如绿脓，用1gq6-8h)头孢吡肟2gq8h哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h*如确定为绿脓杆菌肺炎，需联合治疗43抗生素选择美平美罗培南经验性治疗下呼吸道感染

2005年革兰氏阴性杆菌所致的肺炎绿脓杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌粘质沙雷氏菌美平1gq8h头孢吡肟2gq8h哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8hA药美平1gq8h头孢吡肟2gq8hB药绿脓杆菌：环丙沙星400mgq12h阿米卡星1gq24h非绿脓杆菌：环丙沙星400mgq12h左氧氟沙星750mgq24h氨曲南2gq8h2002年革兰氏阴性杆菌所致的肺炎绿脓杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌粘质沙雷氏菌头孢吡肟2gq8h美平1gq8h亚胺培南1gq6h哌拉西