《单基因病》教学课件

第十八章单基因病知识结构简图红绿色盲，Duchenne型肌营养不良症，血友病苯丙酮尿症——旁路代谢产物堆积半乳糖血症——中间代谢产物堆积单基因病遗传方式常染色体性染色体显性遗传：完全，不完全……隐性遗传：近亲结婚，再发风险估算X伴性显性遗传:交叉遗传多指，软骨发育不全，Huntington……半乳糖血症，白化病，苯丙酮尿症……X伴性隐性遗传：交叉遗传Y伴性遗传：全男遗传维生素D佝偻病……单基因病分子病先天代谢性遗传病血红蛋白病：异常血红蛋白病，地中海贫血先天性甲减——代谢终产物缺乏概论31、等位基因：位于同源染色体上相同位点的一对基因，共同影响一种相对性状的形成2、显性基因：在杂合子状态下表现出特征的基因，用大写字母表示（A）3、隐性基因：在杂合子状态下不表现特征的基因，用小写字母表示（a）4、纯合子：带有两个相同等位基因的个体（AA，aa）5、杂合子：带有两个不同等位基因的个体（Aa）6、性状：生物体的形态特征和生理特性7、显性性状：在杂合子状态下表现出的性状。8、隐性性状：在杂合子状态下不表现的性状。9、基因型：与表现型有关的基因组成为基因型。10、表现型：表现出来的形态特征和生理特性等，是基因型和环境相互作用的结果。6第一节单基因遗传病遗传方式7什么是单基因病？8单基因病

由一对等位基因突变所导致的遗传疾病称为单基因病，通常按孟德尔遗传律传递至后代,呈现特征性家系传递格局。

目前发现的单基因病有12000多种，并且以每年新增10-50种的速度递增。9系谱（pedigree）

从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解

先证者（proband）

是家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

系谱分析

根据系谱对某遗传病或性状在家系后代的分离及传递方式进行分析。回顾性分析：确定遗传因素作用、遗传方式前瞻性遗传咨询：评估家庭成员患病风险或再发分析常用的系谱符号常染色体遗传显性遗传

隐性遗传完全显性不完全显性不规则显性

共显性单基因的遗传方式14性染色体遗传

X染色体显性遗传X染色体隐性遗传

Y染色体连锁遗传15一.常染色体显性遗传病致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，所引起的疾病称常染色体显性(AD)遗传病。

16常染色体显性遗传病的系谱特征AaaaP×1:1F1配子17代代相传，与性别无关。子女发病几率为1/2。18（一）完全显性杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子(AA)完全相同的表型。1212341ⅠⅡⅢ并指Ⅰ型(MIM185900)常染色体显性遗传病的类型19人类性状：耳垂有无20（二）不完全显性杂合子(Aa)的表型介于显性纯合子(AA)和正常的隐性纯合子(aa)之间,也称半显性。12ⅠⅡⅢ1231软骨发育不全系谱(MIM100800)21设：致病基因β0，正常基因βA

正常人βA/βA无症状

杂合子β0/βA病情较轻致病纯合子β0/β0病情严重

举例：β-地中海贫血----慢性溶血和贫血

22（三）不规则显性带有致病基因的杂合子(Aa)，受某种遗传因素或环境因素的影响有时表现为疾病，而有时没有表现出相应的病症,或表现程度有差异。系谱中可出现隔代遗传的现象。

23多指轴后AⅠ型(MIM174200)12312312312ⅠⅡⅢⅣ24表现度(expressivity)：指在环境因素和遗传背景的影响下具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异。外显率(penetrance)：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例，一般用百分率(％)表示。25表现度蓝色巩膜多发性骨折传导性耳聋成骨发育不全Ⅰ型(MIM166200)26蓝色巩膜多发性骨折传导性耳聋成骨发育不全Ⅰ型(MIM166200)123ⅠⅡⅢⅣ1231231227不规则显性的原因环境因素和修饰基因修饰基因(modifiergene)（遗传背景）：决定某一性状的等位基因以外的其它基因，本身没有表现效应，对主基因的表型削弱或加强。28（四）共显性遗传是指一对等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。ABO血型系统(MIM110300)29（五）延迟显性带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。Huntington舞蹈症系谱(MIM143100)12345ⅠⅡⅢ12123404245213230原因遗传印记动态突变31二.常染色体隐性遗传病致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病，称为常染色体隐性(AR)遗传病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。32常染色体隐性遗传病的系谱特征P×1:1:1:

1F1配子33系谱特征1、散发性2、与性别无关3、子女发病率理论值1/44、近亲婚配发病率高34亲缘系数：两个近亲个体在某一基因座位上具有相同基因的概率。一级亲属：亲子、同胞1/2二级亲属：祖父母、外祖父母、双亲的同胞、同胞的子女、子女的子女1/4三级亲属：表兄弟姐妹、堂兄弟姐妹1/8三.X伴性显性遗传病半合子：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。致病基因位于X染色体上，带有致病基因的女性杂合子个体发病，称为X伴性显性(XD)遗传病。交叉遗传：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性→男性之间的传递。38X伴性显性遗传病的系谱特征×1:1×P1:1:1:1F1配子39XD系谱特点①代代相传②与性别有关（女性患者多于男性）③有交叉遗传现象（男传女，女传男或女）40抗维生素D佝偻病(MIM307800)X伴性显性遗传病举例41抗维生素D性佝偻病是一种低磷酸血症导致骨发育障碍，基因突变使肾小管对磷酸盐吸收障碍，血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病，身体矮小，O型腿。42四.X伴性隐性遗传病如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X伴性隐性(XR)遗传病。

43X伴性隐性遗传病的系谱特征1:1×××P1:1:1:1F1配子1:1:1:144系谱特点①不代代相传②与性别有关③有交叉遗传现象45举例：肌营养不良Gower征Becker(BMD)MIM300376Duchenne(DMD)MIM31020046XRXq28凝血因子VIII甲型血友病4748五.Y伴性遗传病决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-伴性遗传。全男性遗传。49多毛耳(MIM425500)举例50六.致病单基因的伴随遗传一个家庭中同时存在两种单基因病：①

不位于同一染色体上（自由组合）；②

位于同一染色体上（连锁交换）。511.两种单基因病的独立传递--自由组合举例：一个并指症男性与正常女性结婚，生育了一个白化小孩，这对夫妇若再生一小孩，其子女发病情况如何？并指（AD）：致病基因B，正常基因b白化（AR）：致病基因a，正常基因A52①

并指：3/4×1/2=3/8②

白化：1/2×1/4=1/8③

并指+白化：1/2×1/4=1/8④

正常：1/2×3/4=3/8白化：Aa×Aa后代正常3/4，患者1/4并指：Bb×bb后代正常1/2，患者1/254（二）两种单基因病的连锁与互换举例：一个表型正常的女性与红绿色盲男性婚配，已生育了一个色盲的女儿，一个血友病A的儿子，问如果再生情况如何？（交换率10%）设：色盲基因为Xb，正常基因XB，血友病基因Xh，正常基因XH。色盲：男性XbY，女性XBXb

血友病：男性XHY，女性XHXh亲代两种X连锁隐性致病基因的连锁和互换生殖细胞子代母亲正常父亲红绿色盲hBHbHbhBHbHBhbHbhBHbHbHbHBHbhbHbhBHbHBhb亲代母亲正常两种X连锁隐性致病基因的连锁和互换父亲红绿色盲生殖细胞子代hBHbHbhBHbHBhbHbhBHbHbHbHBHbhbHbhBHbHBhb正常女性女性红绿色盲正常女性女性红绿色盲男性甲型血友病男性红绿色盲正常男性男性甲型血友病及红绿色盲七、影响单基因遗传的因素

遗传异质性遗传多效性遗传印记从性遗传限性遗传58

I型：35位点

ARII型：6个位点半致死型：伴智力低下，性腺发育不全举例：先天性聋哑AR，但先天性聋哑的夫妇出生小孩是正常的？（一）遗传的异质性一种性状可以由多个不同的基因控制（不同的基因产生相似的症状）。59先天性聋哑除AR外，还有XR、AD型（链霉素中毒致耳聋）二个隐性基因非同一位点，基因互补；同一位点，非互补。男性aaBB×女性AAbb（聋哑）

AaBb（正常）（二）基因的多效性一个基因决定或影响多个性状的形成。举例：HbS（镰状细胞贫血症）ARHbAHbS血液粘滞度增加各组织受损61(三）遗传印迹（亲代印迹）指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方或母方的基因表达可以不同。原因：基因在生殖细胞分化过程中受到不同的修饰。遗传性舞蹈病（Huntington舞蹈病）AD父亲遗传：子女发病年龄早（20岁以前发病），

病情重母亲遗传：子女发病年龄晚（40-50岁)动态突变：（CAG）nn>50-20020岁发病1%，40岁发病38%，64岁发病94%。(四)从性遗传致病基因位于常染色体上，可以是显性，也可以是隐性，由于性别差异而显示男女分布比例上或表现程度不同(与性连锁遗传区别)。66症状：铁代谢障碍，基因突变致红细胞中一种能结合铁的蛋白——含铁血黄素在组织中大量沉积，造成器官损害。表现三联症：①皮肤色素沉着②肝硬化③糖尿病一般发病在40岁以后，铁质累积到15到30克产生症状，女性通过月经、妊娠、哺乳丧失铁，男性发病率高于女性（20倍）。举例：（1）原发性血色病AD67

（2）秃发AD：偏男性遗传,与雄激素有关68产生性别差异的原因：①男女生理状态不一样，性激素水平不同②男女修饰基因不同，作用不同69（五）限性遗传一种性状（疾病）的基因位于常染色体上或性染色体上，可以是显性，也可以是隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，另一种完全不表现，但可遗传后代。特点：可父传子，也可母传子，没有交叉遗传，也不同于连锁遗传。70举例：（1）子宫阴道积水（AR，限女）（2）男性性早熟（AD，限男）72

设群体中携带者频率为1/100练习题1、Ⅲ5、Ⅲ6随机婚配后代发病率？2、Ⅲ5与Ⅲ6近亲结婚后代发病率？？73

Ⅱ2：患者I1、I2：携带者

Ⅱ3、Ⅱ5：携带者2/3Ⅲ5Ⅲ6：携带者1/3①随机婚配出现患儿：1/3×1/100×1/4=1/1200②表亲婚配出现患儿：1/3×1/3×1/4=1/36？74①Ⅳ1为患者②设群体携带者为1/50，Ⅲ3与Ⅲ4近亲婚配与非近亲婚配的情况③假设Ⅱ5是患者，Ⅲ3与Ⅲ4近亲婚配与非近亲婚配的情况751、Ⅲ2为携带者，Ⅲ3为携带者的几率是1/2，Ⅲ4为携带者的几率是1/8。Ⅲ3与Ⅲ4近亲婚配后代发病风险为：1/2*1/8*1/4=1/642、设群体携带者为1/50Ⅲ3随机婚配后代发病风险为：1/2*1/50*1/4=1/400Ⅲ4随机婚配后代发病风险为：1/8*1/50*1/4=1/160076假设Ⅱ5是患者，Ⅰ1和Ⅰ2肯定是携带者，Ⅱ2、Ⅱ3携带者几率为2/3，Ⅲ3、Ⅲ4携带者几为1/3，发病率为1/3×1/3×1/4=1/36非近亲婚配：1/3×1/50×1/4=1/60077假设Ⅲ1患者，Ⅲ2与Ⅲ3近亲婚配子女发病风险怎样？78Ⅲ1患者，Ⅲ2为携带者的几率为2/3Ⅲ3为携带者的几率为1/4Ⅲ2、

Ⅲ3子女的发病风险为：2/3*1/4*1/4=1/2479第二节分子病80

分子病：基因突变致蛋白质分子的性质或数量改变直接引起疾病。先天性代谢疾病：

基因突变致酶缺陷引起先天性代谢紊乱导致疾病。81第一节

血红蛋白病血红蛋白病是珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的异常疾病。82血红蛋白（hemoglobin

Hb）是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。(一）人类正常血红蛋白的组成和发育变化一.正常人体血红蛋白分子结构及其遗传控制83血红蛋白（四聚体）84①一条16号染色体上有2个α基因（α1、α2），1个ζ基因及4个假基因，两条16号染色体上有4个α基因。（二）珠蛋白基因结构与基因表达85②

一条11号染色体上有一个ε、γA、γG、δ、β基因，及一个假基因。86人类正常血红蛋白的组成和发育变化在人体发育的不同阶段,各种血红蛋白的合成呈现严格的消长过程.02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)δζεαγβα87正常人体血红蛋白

发育阶段血红蛋白

分子组成

胚胎

GowerⅠ

ζ2ε2

GowerⅡ

α2ε2Portland

ζ2Gγ2

、ζ2Aγ2

胎儿（8周至出生）HbF

α2γ2

成人

HbA（95%）α2β2

HbA2（3%）

α2δ2

血红蛋白病分两类：①异常血红蛋白病②地中海贫血二.血红蛋白病的分子遗传学89（一）异常血红蛋白病珠蛋白基因突变导致蛋白质肽链结构异常。901、镰形细胞贫血（HbS）AR形成机理：点突变β链第6个密码子基因的A→T

分子外部形成疏水区Hb溶解度下降，凝胶化HbAα2β26-谷氨酸HbSα2β26-缬氨酸O2分压低时，红细胞扭曲成镰形细胞血液粘滞血管堵塞引起各种症状（肝脾肿大、局部缺氧、贫血…）9192932.HbBristal不稳定血红蛋白病AD

Hb不稳定血红蛋白目前发现90种，每一种都是一个氨基酸变化引起。HbBristal不稳定血红蛋白病是其中一种。94HbAα2β267缬氨酸Hbα2β267天冬氨酸HbBristal变性珠蛋白小体（Heinz小体）脾细胞吞噬溶血性贫血纯合子致死，杂合子表现症状。HbBristal不稳定血红蛋白病的形成95异常血红蛋白的分子基础：▲原因：①减数分裂时同源染色体之间非等位

基因错位拼接

②非同源染色体之间易位(4)▲融合基因：两种非同源基因部分片段拼接(1)碱基置换(2)移码突变(3)整码突变96融合基因HbLepore：非α链由δ、β链连接而成δβδβδβ

ε

Gγ

Aγ

φβ

δ

β

5’3’97δβδ

LeporeAntiLeporeβδβ98Hb分子结构正常，基因突变或缺失，导致某种珠蛋白链合成不足或不能合成。（二）地中海贫血99100由于α基因的缺失或缺陷,使α链合成受到抑制引起。1.α地中海贫血常染色体不完全显性人体一条16号染色体有两个α珠蛋白基因，两条16号染色体共有四个α珠蛋白基因。一条16号染色体缺失两个α基因为α地贫1，缺失一个α基因为α地贫2。101--/--

α地中海贫血

重型α地贫HbH病α地贫性状静默携带者正常

α/β珠蛋白合成比率00.20.40.60.81.01.2α地1α地1α地1α地2

--/α-α地1正常α地2正常正常正常--/αα或α-/α-α-/αααα/αα（1）类型症状：患者有很高的氧亲合性，导致组织缺氧，胎儿严重水肿，导致自发流产或出生后死于严重水肿。①HbBart’s胎儿水肿综合症（重型）▲α基因全部缺失--/--103有三个α基因缺失α-/--或ααT/--只能合成少量的α，β链相对增多，形成β4四聚体，易被氧化。Hb不稳定，形成Heinz小体。②HbH病（中型）症状：出生前严重缺氧，出生时全身性

水肿、溶血。104

缺失两个α基因α-/α-或--/αα

▲我国主要是这种，表现轻度贫血，两个轻型患者婚配，出生HbBart′s概率是1/4。③轻型（α地中海贫血）④静止型（α地中海贫血）缺失一个α基因,临床无症状。105①缺失突变②点突变（2）α地中海贫血的分子机制106一条11号染色体有一个β基因，两条11号染色体共有2个β基因。β0：β链完全不能合成β+：β链合成不足2.β地中海贫血常染色体不完全显性几种组合：β0/β0、β0/β+、β0/βA、

β+/βA、β+/β+、βA/βA

107（1）类型原因：β链几乎不能合成或合成很少，HbA完全缺失，γ合成相应增加，HbF多，HbF比HbA对氧亲和力高。①重型β地中海贫血：

β0/β0

、β0/β+、β+/β+、δβ0/δβ0108症状：严重缺氧、贫血、骨髓增生、骨骼畸形、头大、眉距宽、颧骨突出、睑肿、一般20岁死亡。109②轻型β地中海贫血:β0/βA、β+/βA、δβ0/βA原因：β链少量合成，HbA2升高或HbF升高。症状：轻度贫血原因：β地中海贫血突变型。③中间型：β+（高F）/β+（高F）、δβ+/β+症状：介于重度与轻度之间110

①点突变②缺失突变③融合基因（2）发生分子基础111第二节

血友病

血液凝固是人体生理止血机制的重要部分，正常血管受损伤后，血液和创伤组织接触→血液凝固→阻止继续出血，这种凝血过程由许多凝血因子参与。112

凝血过程：

因子XII、XI、IXVIII、X、V凝血酶原激活物

Ca2+，血小板磷脂

凝血酶原凝血酶

纤维蛋白原

纤维蛋白113又称抗血友病球蛋白(antihemoplilicglobulinAHG或▲VIII因子缺乏症)。基因位点：▲Xq28症状：①缓慢持续出血②轻度创伤后出血③出血部位广泛④可形成血肿一.甲型血友病XR114115116遗传性酶病：基因突变导致酶活性降低或增高，引起机体功能障碍。第三节先天性代谢缺陷病117⑴结构基因突变⑵调节基因突变⑶影响翻译后修饰和加工一．酶活性降低引起的遗传性酶病1．酶活性降低原因118S1S2S3PE1-2E2-3E3-PS6S7正常代谢的模式图及发病机制119⑴底物堆积⑵代谢旁路，衍生物产生⑶中间产物增多⑷最终产物减少⑸反馈抑制减弱2．酶活性降低的发病机理120

发病率1/10000——1/16000二、几种代谢疾病（一）苯丙酮尿症（PKU）AR⑴▲发病原因经典PKU：▲苯丙氨酸羟化酶缺乏致代谢旁路，衍生物产生。121苯丙氨酸羟化酶尿黑酸氧化酶酪氨酸酶尿臭味，脑发育受阻智力低下5－羟色胺生成减少，影响大脑发育甲状腺肿呆小症，生长迟缓，智力低下毛发、肤色发白122临床表现精神发育迟缓；皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色；癫痫，湿疹，特殊的鼠样臭味尿；出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。

123PKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色124诊断临床表现新生儿筛查血氨基酸分析酶学分析DNA分析125PKU的分子诊断126治疗

目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸水解蛋白，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊