B-内酰胺类抗生素课件

第四十章-内酰胺类抗生素

（-lactamantibiotics）第四十章-内酰胺类抗生素1引言

-内酰胺类（-Lactamantibiotics）是指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类（氨曲南）等。

引言-内酰胺类（2

青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1929年；1943年秋，美国人研究盘尼西林取得了决定性进展。1945年发现了头孢菌素；上世纪六十及七十年代，分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。1944年，樊庆笙研制出首批盘尼西林使中国成为世界上率先生产盘尼西林的七个国家之一，并将其取作“青霉素”，形态上，这种霉株泛青黄色，故为“青”；英文中的词尾“in”常译为“素”。“青霉素”的名字由此诞生．盘尼西林青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于193一、-内酰胺类抗生素的共性

1.化学结构相似： 头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸

青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸一、-内酰胺类抗生素的共性1.化学结构相似： 头孢菌素4

2.有交叉过敏反应

完全交叉过敏

头孢菌素类

部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素一、-内酰胺类抗生素的共性2.有交叉过敏反应完全交叉过敏头孢菌素类53.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。一、-内酰胺类抗生素的共性3.抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素6根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同；可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种作用类型一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；一、-内酰胺类7一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：

I类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素；II类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革兰阳性菌的作用不如青霉素G；一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：I8一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS

部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；IV类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效；一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：Ⅲ9一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；VI类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS

结构的细菌则失去抗菌作用。一、-内酰胺类抗生素的共性4.有六种药物作用类型：V10（一）产生水解酶（二）酶与药物牢固结合（三）靶位结构改变（四）胞壁外膜通透性改变（五）自溶酶缺少一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同

一、-内酰胺类抗生素的共性5.细菌产生耐药性的机制相同11（一）产生水解酶

最常见的机制

金葡菌、大肠杆菌

青霉素酶

青霉素绿脓杆菌

-内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合

牵制机制

广谱青霉素-内酰胺酶2~3代头孢菌素

形成屏障作用

药物滞留膜外不能与PBPs结合

头孢菌素+结合（一）产生水解酶最常见的机制头孢菌素+12（三）靶位结构改变

PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2高度耐药PBP的量：增加

低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变

-内酰胺类OmpF外膜孔道蛋白进入菌体大肠杆菌OmpF丢失耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药突变（三）靶位结构改变突变13

二、青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。

分类

天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及双氢F等成分，其中以青霉素G

性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得。二、青霉素类抗生素青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-A14

青霉素G【化学结构】青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。

青霉素G【化学结构】青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸15青霉素类药物：

青霉素G为有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏，20℃放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解产物。优点：杀菌作用强；毒性低；价格便宜缺点：不耐酸（不能口服）；不耐青霉素酶（耐药）；抗菌谱窄；易引起过敏性休克。【理化性质及优点】青霉素类药物：

青霉素G为有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不16【效价】

抗菌效价以国际单位（U）表示：1mg=1667U（钠盐）=1600U（钾盐）【效价】

17【体内过程】

1.

口服吸收差（10%,因可被胃酸破坏）；肌注后吸收快且完全，0.5h达血药浓度峰值，消除T1/2为0.5~1h。2.主要分布于细胞外液。3.以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤。90%经肾小管分泌。但作用时间为3~4小时；为延长作用时间：1、采用不易吸收的长效制剂（普鲁卡因青霉素、苄星青霉素）2、合用苯磺舒。【体内过程】

1.口服吸收差（10%,因可被胃酸破坏）；肌18【抗菌作用】

【抗菌谱】主要作用于G+菌：

球菌：金葡~、肺炎双~、溶链~等杆菌：炭疽~、白喉~、破伤风~等G－球菌：脑膜炎双~、淋~其他：

螺旋体（钩端螺旋体、梅毒螺旋体）

放线菌【抗菌作用】

【抗菌谱】19抗菌作用的特点：

1、对G+菌作用强，对G-菌作用弱

细胞壁粘肽含量细胞壁外层成分菌体内渗透压

2、对繁殖期细菌作用强大3、对哺乳动物和真菌无作用抗菌作用的特点：20胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％胞壁粘肽占60％胞壁粘肽占10％21【临床应用】

1.首选治疗敏感的G+球菌感染：如溶血性链球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。2.首选治疗G－球菌感染：如流脑、淋病。3.首选治疗G+杆菌引起的破伤风、白喉和炭疽等（须合用抗毒血清）。【临床应用】1.首选治疗敏感的G+球菌感染：如溶血性链球菌224.首选治疗钩端螺旋体病、梅毒、回归热、等。5.治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎发生的首选药。6.放线菌病。合用氨基甙类可获协同治疗效果4.首选治疗钩端螺旋体病、梅毒、回归热、等。合用氨基甙类可获23【不良反应】1.过敏反应

：发生率约0.7%～10%（平均5%），各种类型的变态反应都可出现。皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严重。过敏性休克少见，但发生与发展迅速，50%可在给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。

预防：1、用药前详细询问过敏史2、做皮试3、用前新鲜配制4、做好急救准备【不良反应】1.过敏反应：发生率约0.7%～10%24皮试注意事项：1.

第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.

皮试阳性者禁用青霉素皮试注意事项：1.第一次用药需作皮试；25赫氏反应

用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象

表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等

机理：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应（2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释放内毒素

预防：初次小剂量给药3.其他局部刺激、高血钾、高血钠等赫氏反应26二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素（五）主要作用于G-菌的青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类27（一）半合成青霉素

1.耐酸青霉素类——苯氧青霉素类

青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）

特点：

耐酸不耐酶

可口服

抗菌谱与青霉素同——用于轻症感染（一）半合成青霉素28

（一）半合成青霉素

2.耐酶青霉素类——

异唑类青霉素双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）

特点：

耐酸耐酶

可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障

双氯西林作用最强，

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染（一）半合成青霉素29（一）半合成青霉素3.广谱青霉素类

药物：氨苄西林（Ampicillin

)、阿莫西林、匹氨西林等

耐酸——可口服，

不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；

对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。

（一）半合成青霉素30（一）半合成青霉素4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林（Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类青霉素。

特点：

不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；

对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；

对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染（一）半合成青霉素31（五）主要作用于G-菌的青霉素美西林（mecillinam）

匹美西林（pivmecillinam）替莫西林（temocillin）

特点：1.对G-菌产生的-内酰胺酶稳定2.主要用于G-杆菌所致的尿路感染（五）主要作用于G-菌的青霉素32小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性天然青霉素：耐酸青霉素类：耐酶青霉素类：广谱青霉素类：抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶小结各种青霉素类对胃酸和青霉素酶33四、头孢菌素类抗生素

头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个β_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：

1、抗菌谱广，作用强2、对-内酰胺酶稳定3、过敏反应发生率低四、头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成34一、药物发展趋势一、药物发展趋势35（一）体内过程1.

吸收：一般口服吸收差，需注射给药但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服2.

分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障3.

排泄：主要经肾脏排泄

注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄（一）体内过程36（二）抗菌作用

抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱

作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成

阻碍细胞壁合成

杀菌药（-）（二）抗菌作用（-）37（三）临床应用

第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药

第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性杆菌感染

（三）临床应用38（四）不良反应1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代多见注意：避免与肾毒性的药物合用如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：VitK4.高钠血症：大量静脉注射钠盐5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等（四）不良反应39（五）各代头孢菌素的特点

第一代头孢菌素

1.体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强2~4代头孢菌素对G-菌作用弱对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效3.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性2~4代头孢4.不良反应：有肾毒性（五）各代头孢菌素的特点40

第二代头孢菌素

1.

抗菌谱

G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；

G-菌：比第一代强；

铜绿假单胞菌：无效

厌氧菌：部分药物有效

2.对多种_内酰胺酶稳定

3.肾毒性较第一代降低

41第三代头孢菌素1.分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；

t1/2延长

2.G+菌：作用不及第一代和第二代

G-菌：强于第一代和第二代

铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用对多种_内酰胺酶高度稳定4.对肾脏基本无毒性第三代头42

第四代头孢菌素

1.对革兰阴性菌作用较强2.对β_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的酶稳定3.无肾脏毒性

43各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱酶稳定性用途肾毒性G+G-第一代

强

弱青霉素酶稳定耐青霉素酶

铜绿假单胞菌-内酰胺酶差金葡菌感染及厌氧菌无效第二代

强稍强-内酰胺酶产酶耐药G-铜绿假单胞菌稳定杆菌感染；降低无效，部分对敏感G+菌感染厌氧菌有效第三代

弱强高度稳定重症耐药G-基本无毒铜绿假单胞菌杆菌感染及厌氧菌有效第四代

弱更强更稳定同上无毒

大各代头孢菌素的特点小结药名抗菌谱44

1.作用机制相同2.对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药3.抗菌谱广，抗菌作用强4.