倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的指南和临床课件

倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的

指南和临床中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院心力衰竭诊治中心张健杨跃进倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的

指南和临床中国医学科学院1TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack’sworkdeclared1988:“……-blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago……”“……自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破……”TheNobelPriceCommitteeinr2β-受体阻滞剂发展史1894年----发现肾上腺，肾上腺激素1948年----Ahlquist发现α和β受体1958年----发现β受体阻滞剂1962年----pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年----心得安上市，治疗心绞痛和高血压，

发明者英国JamesBlack爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭2004年----欧洲ESC关于β受体阻滞剂专家共识β-受体阻滞剂发展史1894年----发现肾上腺，肾上腺3β-受体阻滞剂在心衰中的应用历史Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中静注普萘洛尔改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察了扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率β-受体阻滞剂在心衰中的应用历史Waagstein于19754ESC共识--阻滞剂治疗慢性心力衰竭有症状、稳定、LVEF降低NYHAII–IV(改善生存率)IA无症状，有心梗史、左室收缩功能不良IA无症状，无心梗史、左室收缩功能不良IBCHF收缩功能尚好（降低心率)IIaCAMI后，急性，代偿性心力衰竭IIaBCHF急性失代偿后病情稳定IAEuropeanHeartJournal(2004)25,1341–1362ESC共识--阻滞剂治疗慢性心力衰竭European52005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用β受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。

推荐强度Ⅱb级，证据水平C然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用β受体阻滞剂。

推荐强度Ⅱa级，证据水平B慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后）应当开始使用β受体阻滞剂。

推荐强度Ⅰ级，证据水平A2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南在明确急性心力衰竭且6β-阻滞剂抗心力衰竭机制改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF降低心率—延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间降低心肌耗氧量抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放—改善心肌能量代谢上调β受体密度和亲和力减少氧化应激有一定的抗心律失常的作用β-阻滞剂抗心力衰竭机制改善左室结构和功能，缩小LV容量，7CHFmechanismRecognitionProcessTreatmentstatusClinicalBenefitHeartmechanicalkineticschangeCardiac&diuresis

symptomImprovingMortalityincreaseNeuro-humoralendocrinesystem，cellfunctionchangeACEIMortalitydecreaseNAlevelinbloodplasmaincreaseAddbeta-blockadeMortalitydecreasefurtherCHF，sympatheticnervoussystemactivationisearlierthanRAASexcitementUsingbeta-blockadeatfirstsuddendeathdecreaseTheEvolvingHistory---Beta-blockadeinCHFCHFmechanismRecognitionProc8

CIBIS-IILancet1999年;353:9-13

MERIT-HFLancet1999年;353:2001-07

COPERNICUSNEnglJMed2001年;344:1651-8

β受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验

CIBIS-IILancet1999年;9ß-BlockersinChronicLeftHeartFailureDrugnMortalityPlaceboB-BlockerRel.RiskReductionMortalityRisk.Red.SuddenDeathMetoprololMERIT-HFBisoprololCIBIS-IICarvedilolCOPERNICUS39912647228911.0%7.2%17.3%11.8%18.5%11.4%-34%-34%-35%-41%-44%-36%ThethreelandmarktrialsonbetablockersinCHFß-BlockersinChronicLeftHea10Beta-BlockersinHeartFailure

All-CauseMortalityBeta-BlockersinHeartFailure11B-Blocker-TherapyinCHFNYHAIINYHAIIINYHAIVIschemicNonischemicEffectofbeta-blockadeonsurvivalinCHFLevelofEvidenceA00.511.52relativeRiskand95%-IntervalCIBISIIMERIT-HFUSCarvedilol-programB-Blocker-TherapyinCHFNYHAI12EstablishedTherapyofChronicLeftHeartFailure1.Diuretics2.ACE-Inhibitorsor/andAT1-receptorantagonists3.ß–blockers(Bisoprolol,Carvedilol,Metoprolol,Nebivolol)4.Aldosteroneantagonists(spironolactone,eplerenone)5.Digital(lowdoses)6.Devices(CRT,ICD)ESCGuidelines,EurHeartJ2005AHA/ACCGuidelines,Circulation(2005)EstablishedTherapyofChronic132004ESC共识–β阻滞剂治疗心力衰竭

“小量开始,缓慢加量”

美托洛尔控释制剂

12.5-25mgQD每2周剂量加倍至200mgQD卡维地洛（达利全）

3.125mgBID每2周剂量加倍直至25mgBID

比索洛尔（康忻）

1.25mgQD每2周剂量加倍直至10mgQD

每2-4周增加一次剂量；达最大耐受剂量后维持，不按照患者的治疗反应来定剂量。2004ESC共识–β阻滞剂治疗心力衰竭“小量开14传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例如依那普利1.25-2.5mg每日两次通常每隔2-4周剂量加倍，直至10mg每日两次以后再开始使用β受体阻滞剂

若您将β受体阻滞剂（例如比索洛尔）作为起始药物，且将获得怎样的结果呢?心力衰竭的起始治疗传统做法是开始使用一种ACE抑制剂，例如依那普利115CIBIS-III目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的疗效入选标准：≥65岁，NYHAII-III级，EF≤0.35是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人先使用β受体阻滞剂后使用ACE抑制剂与先使用ACE抑制剂后使用β受体阻滞剂比较安全性和疗效的临床研究CIBIS-III目的：用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用16ACE抑制剂和β受体阻滞剂，特别是后者，没有很好地使用或增加剂量与ACE抑制剂相比，β受体阻滞剂使用的病人数量更少，而且使用的病人也往往达不到理想剂量

ClelandJGetal.IMPROVEMENT.Lancet2002;360:1631-9.

Komajda

Metal.TheMAHLERsurvey.EurHeartJ2005;26:1653-59.

Komajda

Metal.TheEuroHeartFailureSurvey.EurHeartJ2003;24:464-74.

CIBISIII研究的合理性ACE抑制剂和β受体阻滞剂，特别是后者，没有很好地使用或增加17新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率主要是死于猝死β受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于ACE抑制剂

β受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较

CIBISIII研究的合理性新诊断的CHF病人，在早期具有较高的死亡率CIBISIII18交感神经系统在疾病早期即被激活RAAS系统则在较晚时期被激活在病理生理学方面，以β受体阻滞剂作为起始治疗药物是合理的研究以β受体阻滞剂或ACE抑制剂作为治疗CHF起始药物具有重要价值

CIBISIII研究的合理性交感神经系统在疾病早期即被激活CIBISIII研究的合理性19先使用比索洛尔(o.d.)先使用依那普利(b.i.d.)比索洛尔o.d.依那普利b.i.d.比索洛尔o.d.依那普利b.i.d

周研究结束1-2.5年0246810

262830323436周研究结束1-2.5年第一种药剂量递增第一种药剂量递增第二种药剂量递增维持治疗第二种药维持治疗22-100周16-94周1.252.53.755.07.51.252.53.755.07.52.55.02.55.0****************……….…….*****

*=随访10.0mg10.0mg10.0mg10.0mg研究设计比索洛尔o.d.依那普利b.i.d0246810262830323436****************……….…….*****Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.维持治疗第二种药剂量递增第二种药维持治疗先使用比索洛尔(o.d.)先使用依那普利(b.i.d.)20意向治疗(ITT)人群5060708090100061218先使用比索洛尔先使用依那普利按方案治疗(PP)人群5060708090100061218主要联合终点无终点事件%无终点事件%B/E比E/B163例比165例RR0.97(95%CI0.78-1.21)非劣性P=0.046B/E比E/B178例比186例RR0.94(95%CI0.77-1.16)非劣性P=0.01950349835635326525980735055053893882912778776月月在按方案治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利在意向治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利并具有显著性。处于危险的例数处于危险的例数危险降低3%危险降低6%Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.意向治疗(ITT)人群5060708090100061221整个研究期总住院率(ITT分析)50607080901000612182777638728985386无住院比例%505505月处于危险的例数先使用比索洛尔先使用依那普利tB/E比E/B151比157例病人住院治疗RR0.95(95%CI0.76-1.19)P=0.66危险下降5%Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.整个研究期总住院率(ITT分析)506070809010022整个研究期总死亡率(ITT分析)7580859095100061218368125470379117475B/E比E/B65例比73例死亡RR0.88(95%CI0.63-1.22)P=0.44存活率%月505505先使用比索洛尔先使用依那普利处于危险的例数危险降低12%Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.整个研究期总死亡率(ITT分析)758085909510023单药治疗期末总死亡率(ITT分析)

808590951000123456492473458448434254495481463453446234505505B/E比E/B23例比32例死亡RR0.72(95%CI0.42-1.24)P=0.24存活率%月处于危险的例数先使用比索洛尔先使用依那普利危险下降28%Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.单药治疗期末总死亡率(ITT分析)808590951024随访1年的总死亡率(ITT分析)

75808590951000612470368475379505505B/E比E/B42例比60例死亡RR0.69(95%CI0.46-1.02)P=0.06存活率%月处于危险的例数先使用比索洛尔先使用依那普利危险降低31%Willenheimeretal.Circulation.2005;112:2426-2435.随访1年的总死亡率(ITT分析)758085909525CIBIS-III结论：——在总死亡和住院的联合终点方面，先用比索洛尔不劣于先用依那普利——2组安全性比较无明显差别，先用比索洛尔不应成为问题随访1年总死亡率较先用依那普利显著下降CIBIS-III提示医生可以根据患者的情况选择先用比索洛尔或依那普利CIBIS-III结论：26阜外心血管病医院心力衰竭监护病房

144例中重度心力衰竭患者有创血液动力学监测下的治疗与临床资料的浅析阜外心血管病医院心力衰竭监护病房

144例中重度心力衰竭患者27144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征例数144年龄51.3±13.6性别男112（77.8％）女32（22.2％）诊断扩张型心肌病7350.7％缺血性心肌病3222.2％瓣膜性心脏病术后1711.8％其他2215.3%

144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征例数14428144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征NYHA分级II8.3%III37.5%IV54.2%血压收缩压108.4±19mmHg舒张压71.5±17mmHg心率82.8±17.3bpm144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征NYHA分级29144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征胸片肺淤血或水肿64.6%心脏超声LA45.310.7mmLV67.013.0mmEF33.812.4mmPAP39.017.2mmHg144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征胸片肺淤血或水肿30项目右房压（RAPmmHg）8.166.15右室压（RVPmmHg）20.910.5肺动脉压（PAPmmHg）31.913.5肺动脉楔压（PCWPmmHg）22.412.4心排血量（COL/min）4.261.47心排指数（CI）2.340.77肺动脉血管阻力（PVRdynes/sec/cm-5）203.1151.9外周血管阻力（SVRdynes/sec/cm-5）1514.2524.9144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征项目右房压（RAPmmHg）8.166.15右室压31144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征治疗药物利尿剂100%地高辛100%ACEI72%β受体阻滞剂（131例）91%安体舒通100%硝普钠或硝酸甘油100%多巴胺或多巴酚丁胺100%144例中重度心力衰竭患者

基本临床特征治疗药物32基线12h后24h后RAP8.157.386.52RVP20.98.18

10.2

PAP31.928.1

26.5

PCWP22.417.6

15.3

CI2.342.342.32PVR203.1212.7232.9SVR1514.21416.71361.6

治疗前后有创血液动力学指标的变化基线12h后24h后RAP8.157.386.52RVP203313例未使用患者分析风心病术前2例房颤伴长间歇1例IIIAVB1例急性左心衰2例哮喘2例肺动脉高压1例心动过缓2例心脏移植术前2例13例未使用患者分析风心病术前2例34β受体阻滞剂使用情况加量维持先加后减减量停用未用合计DCM2040452273CHD1013040532瓣膜病术后57001417β受体阻滞剂使用情况加量维持先加后减减量停用未用合计DCM235监护室中应用β-受体阻滞剂的经验监测出入液量严格保证使用β-受体阻滞剂初期负平衡必须出量>入量（每日多时间段统计）体重晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全天的出入量情况。血压和心率心率＜55次/min，血压＜90/60mmHg(特别注意较基础血压和心率下降的程度)二、三度房室传导阻滞应将β-受体阻滞剂减量或停用监护室中应用β-受体阻滞剂的经验监测出入液量36恰当掌握β受体阻滞剂心衰加重心衰减轻β受体阻滞剂加重心衰静脉血管活性药物利尿剂ACEI恰当掌握β受体阻滞剂心衰加重37新近的β受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到β受体阻滞剂布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关在MERIT－HF研究中，NYHAIV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9％对21.1％），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却比安慰剂组更高（47.8％对43.4％）β受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定β-阻滞剂治疗严重心衰新近的β受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到β-38Background:ViciousCircleofIschemiaand

anAHFattackIschemicheartdiseaseAcuteheartfailureIschemiaattackChronicHeartFailureBackground:ViciousCircleof39ObjectiveToinvestigatewhetherthetreatmentofintrovenousbeta-blockerinfusionontheimprovementofcardiacischemiamayfurtherimprovetheacuteheartfailuresoastofindamethodinthemanagementofthisseverecondition

ObjectiveToinvestigatewhe40SelectionofPatientspatientswithIHFandLVEF<45%.ThepatientsareundergoinganacuteaggravationTypicalsymptomsofacuteleftheartfailurewithorwithoutpulmonaryedema.EachpatientsmusthasanischemicevidenceofECGchanges.TheBPandHRareincreasingduringtheAHFonset.NotwellrespondedtotheroutinetreatmentofAHF,includingdiureticandvasodilatationagentsSelectionofPatientspatients41MethodsMetoprololintravenousinfusionDosage：Titratefromlowdose1-5mgpertime，uptitrateto20mgOraladministrationaftersymptomswererelievedPaycloseattentiontotheHR,BP,STsegmentchangesMethodsMetoprololintravenous42GenderMale(9cases)female(6cases)Age61±18(yrs)63±15(yrs)Weight65±16(kg)62±12(kg)Height168±9(cm)159±8(cm)SBP113±24(mmHg)116±19(mmHg)DBP68±11(mmHg)66±9(mmHg)HR66±14(bpm)64±13(bpm)LVDd60.4±5.3(mm)57.6±7.5(mm)LVEF38%±14%40%±11%NYHAclassII(2)-III(7)II(1)-III(5)CharacteristicbeforeAHFattackGenderMale(9cases)female(643BasicdiseasesofPatientsGenderMale(9cases)female(6cases)Hypertension63Diabetes33angina96OMI54AMIattack11BasicdiseasesofPatientsGend44CharacteristicsatonsetofAHFGenderMale(9cases)female(6cases)SBP132±23(mmHg)125±22(mmHg)DBP71±13(mmHg)67±10(mmHg)HR87±21(bpm)89±18(bpm)ShortbreathseveresevereCough/expectorationmild6/severe3mild3/severe3orthopneayesyesCXRPul.cong.7/edema2Pul.cong.4/edema2STsegmentDepres.8/elevated1Depre.4/elevated2CharacteristicsatonsetofAH45ThecharacteristicafterAHFattack

Gendermale(9cases)female(6cases)SBP10620(mmHg)10117(mmHg)DBP619(mmHg)638(mmHg)HR6411(bpm)6213(bpm)ShortbreathmarkedrelievemarkedrelieveCough/expectorationmarkedrelievemarkedrelieveOrthopneamarkedrelievemarkedrelieveCXRPul.cong./edemamarkedrelievemarkedrelieveSTsegmentchangesrecovery(7)recovery(5)Improvetime4035(min)3938(min)ThecharacteristicafterAHFa46SafetyAmongthe15treatedpatients,therewerenopatientsaggravatedorprogresstodeath.SafetyAmongthe15treatedpa47Case1Patientcharacteristicsatadmissionandtreatmentresponse：Malepatient,74yrsoldHistoryofOMIfor7yrs（inferiorandanteriorwall)Presentillness:inrecentyears,thepatienthassufferedfromexcertionalchestpainandnocturnalparaxysmaldyspneawithheavysweatingandwhitefoamsputumseveraltimes.Thistimeheisreenterthehospitalforthereasonagain.PE:BP120/80mmHg，ralescanbeheardatlowerlungsofbothside,HR80bpm，nomurmurscanbeheard；UCG：LA54mm、LV67mm、LVEF38%Case1Patientcharacterist48Case1InitialDiagnosis

Ischemiccardiomyopathy，OMI(anteriorandinferiorwall)，Cardiacdilatation,Cardiacfunction:NYHAIVDiabetes(2type)AfterroutinetreatmentofCHFandischemia,thesymptomswererelievedsignificantely.Case1InitialDiagnosis49Case1AcuteonsetofheartfailureInthemorningatthefourthdayafterbreakfast,thepatientsufferedseveredyspneaandorthopneawithsweatingheavilyagain.Ralescanbeheardatallfieldofbothlungs.BP145/65mmHg，HR96bpm；ECG：STsegmentssignificantlydepressedinV5-V6，I、aVLleads；V1-V3，AVRelevatedChestX-rayshowedpulmonaryedema.Case1Acuteonsetofheartfai50Treatments：

Routinetreatmentofacuteheartfailurewithhighdosesoffrusemide,nitroglycerin,nitroprusside,morphineetc.Howeverthepatients’symptomsdidnotimproveinabouthalfanhour.Metoprololwasgiventopatientsbyintravenousinfusionatatotaldoseof15mgwithin15minutes；Case1Treatments：Case151After30minutes,HRwasloweredto70bpm,thes