第十一章非线性动力学课件

第十一章非线性药物动力学要求：1.掌握非线性动力学的定义、特点和识别方法。2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法。3.了解非线性动力学与线性动力学的清除率、生物半衰期、AUC等参数间的不同点。1第一节概述一、药物体内过程的非线性现象线性动力学的基本特征：血药浓度与体内药量成正比。线性动力学有三个基本假设：1.吸收速度为零级或一级速度过程2.药物的分布项很快完成（与消除项相比）3.药物在体内消除属于一级速度过程2非线性动力学：药物的吸收、分布和体内消除过程不符合线性动力学的基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为~。主要表现：一些药物动力学参数随剂量不同而改变（书上）

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二、引起非线性药物动力学的原因

涉及容量限制过程的药物均可显示非线性动力学特征-容量限制动力学、饱和动力学及剂量依赖动力学。非线性药物动力学主要表现为：1.与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；2.与药物吸收、排泄有关的可饱和载体的转运过程；43．与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；4．其它特殊过程（1）酶诱导及代谢产物抑制（2)难溶性药物的消化道吸收：当给药剂量增加时，血药浓度的上升速率降低。上述1、2两种最为常见，符合米氏方程5

三、非线性药物动力学的特点

1.Cp和AUC与剂量不成正比（正比）2.消除动力学是非线性的（一级）3.当剂量增加时消除半衰期延长（无关）4.其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。（不变）6

四、非线性动力学的识别

静脉注射高、中、低三个剂量后1.做Cp-t特征曲线：若三条曲线相平行—线性过程否则，非线性过程。2.以每个血药浓度除以相应的剂量，将比值对t作图，若所得的曲线明显不重叠，则可预计存在某种非线性。3.AUC/Xi值明显不同，则可预计存在某种非线性。4.将每个Cp-t数据按线性模型处理，计算每个动力学参数，若有一些或所有的药动学参数明显地随剂量大小而改变，则可认为存在非线性过程。7

第二节

非线性动力学方程

一、Michaelis-Menten方程-dC/dt：药物在t时间内的下降速度Vm：药物在体内消除过程中理论上的最大速度Km：米氏常数，药物在体内消除速度为Vm一半时的血药浓度8即：时，Km=C二、具有Michaelis-Menten过程的药动学特征（1）当Km>>C时，（线性动力学）（2）当Km〈〈C时，（药物浓度下降速度与药物浓度无关。例如乙醇的生物转化）

9第三节血药浓度与时间的关系及参数的计算一、血药浓度与时间的关系10

i为积分常数，当t=0时，C=Co,可求出i将i代入上式求出t11二、估算非线性动力学参数利用体内实验得到的吸收和分布后相的血药浓度与时间数据估算Km和Vm.1.以血药浓度变化速率求Km和Vm

采用米氏方程直线化的方法（误差大）将下式移项，以平均速度代替瞬时速度，以平均血药浓度C中代替C（C中为Δt时间内开始血药浓度与末尾血药浓度的平均值）。12以1/（ΔC/Δt)对1/C中作图的一条直线，其斜率为Km/Vm，截距为1/Vm。也可以通过下述方法：132.以静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm

单纯非线性消除符合单室模型的药物，其血药浓度-时间方程如下列方程，该曲线尾段为直线，外推线与纵轴相交，可得时间为零时的截距lnC0*。.14在低浓度时，上边两式相等：上式仅在C为低浓度时才成立，此时C0>>C,C0-C〧C015C0*可从lnC-t的外推线求得，Vm=斜率×Km16第四节药物动力学参数的计算一、清除率定义：17（1）当血药浓度较高时，即C>>Km即总体清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。Cl与血药浓度成反比。（2）当血药浓度较低时，即Km>>C时18（3）当一种药物既有线性消除又具有非线性时，Cl与C有关，C增大，Cl随之变小。19二、生物半衰期20（1）当Km>>C0时，

t1/2=0.693Km/Vm(线性过程）（2)C0>>Km时，

t1/2=C0/2Vm21三、血药浓度-时间曲线下面积非线性消除时，曲线下面积不成正比。如单室模型，静脉注射后体内按饱和过程：2223（1）当Km>>Xo/