晚期NSCLC化疗格局变迁-BEYOND课件

晚期NSCLC未选择人群化疗格局变迁

、BEYONG好声音

-化疗与血管靶向郑桂鹏2015-01-15声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。1贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司2011-12-16.内容化疗探索难分伯仲的三代化疗药改变剂量模式/剂型口服化疗药的引入化疗联合血管靶向创新药物带来的积极改变贝伐与培美间的比较与协作中国注册临床研究BEYOND最新结果参考背景1：中国的NSCLC治疗2010年9-10月，调查12个城市，202位医生，987名患者。77.8%患者接受了含铂双药治疗，其中，顺铂63.5%，卡铂22.3%,奈达铂8.6%,奥沙利铂5.6%。EGFR突变检测率为9.6%。XueC,etal.Nationalsurveyofthemedicaltreatmentstatusfornonsmallcelllungcancer(NSCLC)inChina.LungCancer(2012),/10.1016/j.lungcan.2012.04.014参考背景2：美国NSCLC治疗数据来自SEER系统，考察了2000-2007年的15,318名，>65岁的晚期一线NSCLC患者。JunyaZhu.

CancerJune1,2013.内容化疗探索难分伯仲的三代化疗药改变剂量模式/剂型口服化疗药的引入化疗联合血管靶向创新药物带来的积极改变贝伐与培美间的比较与协作不同第三代化疗药联合铂类的疗效相似研究方案NORR(%)中位生存期(月)一年生存率(%)Schiller(ECOG1594)紫杉醇+顺铂健择+顺铂多西他赛+顺铂紫杉醇+卡铂288288289290212217177.88.17.48.131363134VanMeerbeck(EORTC)紫杉醇+顺铂健择+顺铂健择+紫杉醇1591601613136278.18.86.9353126Scagliotti(ILCP)长春瑞滨+顺铂健择+顺铂紫杉醇+卡铂2012052013030329.59.89.9373743Kelly(SWOG9509)紫杉醇+卡铂长春瑞滨+顺铂20620225288.08.03836TAX-326长春瑞滨+顺铂多西他赛+顺铂多西他赛+卡铂39440640425322410.111.39.4414638《肿瘤学》同济大学出版社2010年1月第一版:P276.2009年荟萃分析：含吉西他滨方案改善PFS，G优于P0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-POddsRatioforProgressionG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,VfreebetterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.0008OR=0.86CI95%(0.77-0.95)OR=0.91CI95%(0.80-1.04)OR=1.02CI95%(0.91-1.16)OR=1.22CI95%(1.09-1.37)Grossietal,TheOncologist2009,14(5):497-510.2013年SEER回顾：TC方案改善OS，

TC优于GC通过SEER数据库，搜集了2000-2007年间IIIB/IV期的>65岁的NSCLC患者的资料，共筛选出1万余名一线使用卡铂-紫杉醇、卡铂-健择、卡铂-多西他赛方案的患者。结论：研究结果表明在延长晚期NSCLC患者的生存期上，卡铂-紫杉醇化疗方案比卡铂-健择/多西他赛方案略有优势，尤其对治疗鳞癌患者效果更显著。

卡铂-紫杉醇（TC）卡铂-健择（GC）卡铂-多西他赛（DC）

比例43.1%14.3%8.5%34.1%选择其他方案多变量Cox模型分析：与TC相比，DC和GC组死亡风险比升高，分别为1.09（1.02-1.16）和1.10（1.04-1.15）死亡风险GC组较TC组更高（风险比1.02；1.07-1.35）中位OS（月）8.07.37.5鳞癌患者倾向评分-分层分析8.46.7

JunyaZhu.

CancerJune1,2013.从1858个研究中筛选了5个RCT，900余名患者。结果：疗效类似，安全性每周方案表现更佳。W-paclitaxelS-paclitaxelHR

P值疗效指标OS9.8m10.7m1.000.99PFS5.2m4.7m0.901.13ORR30.89%27.09%1.240.14安全性指标3/4度中性粒细胞减少21.7%32.61%0.470.0093/4度粒缺性发热2.13%4.54%0.460.042/4度外周神经病10.00%17.92%0.500.0013/4度贫血9.15%4.75%2.080.009自身剂量模式探索：

W-paclitaxelVSS-paclitaxelW-paclitaxel:paclitaxel,100mg/m2weeklyfor3of4weeks;carboplatin,AUC=6onDay1every4weeks;S-paclitaxel:paclitaxel,225mg/m2;carboplatin,AUC=6onDay1every21days.G.Gao,etal.LungCancer,2012.剂型探索：

nab-PCVSsb-PC用法：nab-paclitaxelondays1,8,and15followedbycarboplatinAUC6mg/mL/min(perCalvertformula)19onday1every3weeks(nab-PC)comparedwith200mg/m23-hourinfusionofsb-paclitaxelpluscarboplatinatAUC6(sb-PC),bothgivenevery3weeksPublishedAheadofPrintonApril30,2012as10.1200/JCO.2011.39.5848.入组晚期一线患者1052名，首要研究终点：ORR。达到首要研究重点，nab-PC对鳞癌亚组改善更为显著。口服化疗药的引入：WestJapanOncologyGroupLETSstudy,2010研究设计：

非劣效，一线S1.卡铂VS紫杉醇.卡铂研究结果：疗效相似IsamuOkamoto.JCO,2010.WestJapanOncologyGroupLETSstudy,

2013该分析旨在评估S-1联合卡铂在不同组织学类型的疗效和安全性疗效：不劣于TC方案，在SCC有提高趋势。安全性：不论组织学类型，S-1组3/4级血小板减少比例高于TC组，而白细胞减少、中性粒细胞减少、粒缺性发热比例低于TC组。H.Yoshioka.

AnnalsofOncology,2012.小结传统三代化疗药在未选择人群整体疗效相似改变应用模式，可能进一步优化紫杉醇方案的临床实践nab-PC、S1可能进一步改善肺鳞癌亚组生存内容化疗探索难分伯仲的三代化疗药改变剂量模式/剂型口服化疗药的引入化疗联合血管靶向创新药物带来的积极改变贝伐与培美间的比较与协作2013SEER分析：创新药物带来治疗改变分析评估过去20年内真实世界的药物疗效选取药物获批后的时间内数据：baseline,1988–1994;platinum,1995–1999;docetaxel,1999–2003;pemetrexedandbevacizumab,2004–2005.研究纳入了143548例患者横向比较纵向比较TAOFEEKK.OWONIKOKO.

TheOncologist,2013.培美曲塞、贝伐珠单抗等显著改善预后横向比较的观察性研究TAOFEEKK.OWONIKOKO.

TheOncologist,2013.贝伐珠单抗III期研究数据汇总：突破一线化疗瓶颈，OS均超越1年ATLAS:Miller,ASCO2009.Rochedataonfile;AVAPERL:Barlesi,EMCC2011.Rochedataonfile;E4599:Sandler,NEJM2006.Rochedataonfile;AVAiL:Reck,JCO2010.Reck,AnnOncol2009.研究：方案ORR(%)P值PFS(月)P值OS(月)P值ATLAS:Bev+两药化疗→B+E(n=370)35-4.80.000615.9(2010update)0.2686ATLAS:Bev+两药化疗→B(n=373)353.713.9AVAPERL:Bev+顺铂/培美曲塞→B(n=125)35-10.2<0.00115.70.23AVAPERL:Bev+顺铂/培美曲塞→B+P(n=128)356.6NRE4599:Bev+卡铂/紫杉醇(n=417)35<0.0016.2<0.00112.30.003E4599:卡铂/紫杉醇(n=433)154.510.3AVAiL:Bev15+顺铂/吉西他滨(n=351)350.00026.50.0313.40.761AVAiL:Bev7.5+顺铂/吉西他滨(n=345)38<0.00016.70.00313.60.42AVAiL:顺铂/吉西他滨(n=347)226.113.12013荟萃分析：A+显著改善OS与PFSJ.-C.Soria.AnnalsofOncology24:20-30,2013.至进展至进展贝伐单抗

15mg/kgq3w

+卡铂

+培美曲塞贝伐单抗

15mg/kgq3w贝伐单抗

15mg/kgq3w

+培美曲塞贝伐单抗15mg/kgq3w

+卡铂

+紫杉醇4cycles既往未接受任何治疗,

IIIBorIV期,

非鳞非小细胞肺癌,

受控的脑转移,PS0–1

n=939Patel,etal.IASLC2012(Chicago)R

1:1主要研究终点：OSPointBreak：改变非鳞癌一线含铂双药治疗格局？研究开始时间：2008NCT00762034根据ECOG1594，三代化疗药物联合铂类一线治疗晚期NSCLCOS，吉西他滨顺铂方案在TTP上胜出；根据两个meta分析，吉西他滨方案在疾病进展风险上优于其他三代化疗药，包括含紫杉醇方案；根据JMDB研究，在非鳞癌，培美曲塞顺铂疗效和安全性优于吉西他滨顺铂。联合培美或紫杉醇首要研究终点OS无差异

Pem+Cb+BevPac+Cb+BevOSmedian(mo)12.613.4HR(95%CI);Pvalue1.00(0.86,1.16);P=0.949

Survivalrate(%)1-year52.754.12-year24.421.2CensoringrateforPem+Cb+Bevwas27.8%;forPac+Cb+Bevwas27.2%年龄分层OS生存获益分析亦未见差异M.A.Socinski,etal.ASCO2013.贝伐VS培美？来自东亚人群的非直接比较两个研究中均对患者基线特征进行了调整结论均支持贝伐方案成为东亚非鳞癌一线治疗标准研究2：调整后非直接比较显示，贝伐+GC应用晚期一线东亚非鳞癌患者的PFS&OS优于培美曲塞方案。研究1：在现有证据基础上，以贝伐为基础的方案应该成为标准治疗贝伐与培美的头对头比较：S130S130首要研究终点：无4级毒性的PFS；次要研究终点：PFS、OS，ORR、DCR。Zinner,etal.ASCO2013.AbstractLBA8003..研究结果PemCwasnotsuperiortoPCBinG4PFS;no

differenceinPFSorOSwasobservedforthetwo-vsthree-drugregimens.Therewerenounexpectedtoxicities;thetoxicityprofilesdemonstrateddistinctionsbyarm,andbothregimensdemonstratedtolerability./content/109932-132贝伐与培美的头对头比较：ERACLEERACLE首要研究终点：QOL；次要研究终点：ORR、toxicity、QOLovertime。Galetta,etal.ASCO2013.Abstract8071.QOLindexTxdifference,meanchangefrombaseline(95%CI)P-valueEQ5D-I0.15[0.01–0.29]NREQ5D-VAS1.82[−8.60–12.24].73最佳协作方式探讨1：AVAPERL首要研究终点：PFSPreviously

untreatedstageIIIBorIVnon-squamous

NSCLC(n=362)Bevacizumab7.5mg/kgq3w+pemetrexedBevacizumab7.5mg/kgq3wBevacizumab7.5mg/kgq3w+cisplatin75mg/m2+pemetrexed500mg/m2x4PDTrialcommenced2009Barlesi,etal.ESMO2010R11a研究结果:贝伐珠单抗联合培美曲塞进行原药维持是一种优化策略Barlesi,etal.EMCC2011.A.Rittmeyer,etal.ASCO2013.HR,0.58P<.0001HR,0.57P<.0001HR,0.88P=.32HR,0.87P=.2910.2m3.7m7.4m15.9m19.8m13.2m17.1m6.6m治疗直至PD治疗直至PD主要终点：OS最佳协作方式探讨2：E5508贝伐珠单抗

15mg/kg+培美曲塞500mg/m2q3w贝伐珠单抗

15mg/kg贝伐珠单抗15mg/kgq3w

+卡铂+紫杉醇R4周期既往未经治疗IIIB或IV期非鳞癌NSCLC

(n=1,282)1:1:1PI:SRamalingamNCT01107626培美曲塞

500mg/m2q3w治疗直至PD★▲一线/维持联用不同化疗能否能进一步优化整体治疗策略

？最佳协作方式探讨3：AvaALL主要终点：OS入组主要终点:OSPD1SOC2*

+

贝伐珠单抗SOC3‡

+

贝伐珠单抗SOC4

±

贝伐珠单抗SOC2*SOC3‡SOC4PD3随机1:1PD2IIIB/IV期非鳞癌NSCLC接受含铂两药(4–6周期)+贝伐珠单抗联合>2周期贝伐珠单抗维持治疗n=600Gridelli,etal.ClinLungCancer2011*SOC2:二线治疗NSCLC的有适应症的药物‡SOC3及以上：研究者选择具有适应症的药物(standardofcare)如何最大化利用血管靶向联合不同化疗价值，平衡各线化疗筛选的影响？小结培美曲塞、贝伐珠单抗带来NSCLC生存显著改善，但主要获益人群数据集中在非鳞癌（此篇中未展示）。贝伐珠单抗联合不同化疗方案一线疗效相似。非直接比较显示，贝伐珠单抗联合GC/PC一线优于培美曲塞顺铂一线，提示贝伐珠单抗一线维持治疗模式有优势。培美曲塞与贝伐单抗不存在“你有我无”，在贝伐珠单抗一线维持治疗模式中，需要评估更换化疗方案的不同价值。总结晚期NSCLC未选择人群的生存现状亟需改善,改变传统三代化疗药给药模式或药物剂型可能实现部分优化。鳞癌患者可能从nab-PC，S-1治疗中得到获益改善。肯定贝伐珠单抗一线维持应用模式优势，一线应用可联合多个含铂双药方案，疗效相似。对于NS-NSCLC，培美曲塞或贝伐珠单抗均有效，两者的协作模式有待进一步优化，需要结合维持/多线策略。-BEYOND研究结果更新-

一项研究贝伐珠单抗对比安慰剂联合紫杉醇/卡铂

一线治疗中国晚期非鳞非小细胞肺癌患者

随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究CaicunZ,etal.CaicunZhou,etal.2014

APLCC专业资料仅供医学药学专业人士参考NP-AVS-2014.11-008ValidUntil2016.11研究背景在既往的全球研究中，贝伐珠单抗联合含铂化疗可以提高未经选择的晚期非鳞非小细胞肺癌患者的OS1

和PFS1–3

在大部分高加索人群患者中观察到的疗效获益与报道的亚洲亚组人群是一致的4,5BEYOND研究是中国的注册临床研究，旨在通过显示与E4599研究的一致性，进一步确认一线贝伐珠单抗联合铂类为基础的化疗用于中国NSCLC患者的疗效以及安全性1Sandler,etal.NEnglJMed2006Reck,etal.JClinOncol2009Crino,etal.LancetOncol2010Mok,etal.AsiaPacJClinOncol2011Niho,etal.LungCancer2012OS=总生存;PFS=无进展生存;NSCLC=非小细胞肺癌

CaicunZhou,etal.2014

APLCC安慰剂单药BEYOND研究设计次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物（VEGF-A，VEGFR-2）探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1(n=276)贝伐珠单抗(B)15mg/kgd1卡铂(C)AUC6d1紫杉醇(P)175mg/m2d13周方案,n=1386个周期RPDCP+安慰剂(Pl)3周方案,n=1381:1PD主要终点:PFS通过与E4599研究的一致性，证实在中国人群中的疗效（HR临界≤0.83）*PD=疾病进展;R=随机;ORR=客观缓解率;HR=风险比;VEGF-A=血管上皮生长因子-AVEGFR-2=

血管上皮生长因子受体-2;EGFR=表皮生长因子受体贝伐珠单抗单药*进展揭盲后，仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗CaicunZhou,etal.2014

APLCC基线特征特征B+CPn=138Pl+CPn=138中位年龄,岁(范围)57.0(30–75)56.0(23–74)性别,n(%)

男性75(54.3)77(55.8)

女性63(45.7)61(44.2)ECOGPS,n(%)034(24.6)27(19.6)1104(75.4)111(80.4)吸烟状态,n(%)

未吸烟/既往吸烟69(50.0)77(55.8)

吸烟者69(50.0)61(44.2)组织学,n(%)

腺癌137(99.3)136(98.6)

大细胞癌1(0.7)1(0.7)

混合细胞癌0(0.0)1(0.7)疾病分期,n(%)

复发

4(2.9)3(2.2)IIIB8(5.8)9(6.5)IV126(91.3)125(90.6)

未知0(0.0)1(0.7)EGFR

突变状态评估*,n(%)85(61.6)67(48.6)

EGFR

突变阳性,n(%)23(27.1)17(25.4)

EGFR

野生型,n(%)62(72.9)50(74.6)ECOGPS=东部肿瘤协作组行为状态CaicunZhou,etal.2014

APLCC主要研究终点:PFS分析CI=置信区间数据截止时间2013年1月27日分类

亚组 n CI Estimate CI所有

所有 276 0.29 0.40 0.54年龄 <65 223 0.26 0.36 0.51 ≥65 53 0.24 0.47 0.89性别

女性 124 0.25 0.39 0.61

男性 152 0.26 0.39 0.58ECOGPS 0 61 0.20 0.36 0.66 1 215 0.25 0.36 0.52吸烟状态

吸烟者 130 0.28 0.44 0.69

从未吸烟/ 146 0.22 0.34 0.52

既往轻度吸烟疾病分期

复发 7 0.03 0.30 2.98 IIIB期 17 0.15 0.52 1.78 IV期 251 0.27 0.37 0.51既往接受肿瘤治愈治疗

是 16 0.09 0.35 1.30

否 260 0.29 0.39 0.53 0.2 0.4 0.6 1 2 3 Lower Upper中位PFS9.2

个月vs6.5

个月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0001PFS(主要终点)1.00.80.60.40.20.0处风险患者Pl+CPB+CP6.59.2 0 5 10 15 20 138 106 42 6 0 138 83 9 0 0风险比时间/月PI+CPB+CPCaicunZhou,etal.2014

APLCCOS分析中位OS：

贝伐珠单抗+CP组为24.3个月，安慰剂+CP组为17.1个月;HR0.68,95%CI0.50–0.93;p=0.0154OS获益在分析的亚组中基本一致

然而,该获益并未出现在ECOGPS评分0分的患者,主要可能是由于样本量过小的原因数据截止时间

2014年4月30日 0 5 10 15 20 25 30 35Pl+CPB+CP时间/月0.91.00.70.8总生存00.10.20.30.40.50.6PI+CPB+CPHR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.015417.124.3处风险患者亚组>–65 53 0.50 0.96 1.85男性 152 0.47 0.68 1.00从未吸烟/既往轻度吸烟 146 0.36 0.56 0.87 17 0.29 0.92 2.91IIIB期IV期 251 0.48 0.66 0.91否 16 0.10 0.34 1.15NLowerconfidencelimitUpperConfidencelimitEst.支持Pl+CP 0.2 0.4 0.6 1 2 3HR支持B+CP所有 276 0.50 0.68 0.93所有<65 223 0.42 0.60 0.84年龄女性 124 0.38 0.62 1.02性别0 61 0.71 1.43 2.91ECOGPS1 215 0.37 0.52 0.74吸烟者 130 0.50 0.76 1.16吸烟状态复发 7 0.00 0.00 疾病分期是 260 0.49 0.66 0.91既往接受肿瘤治愈治疗分类 138 127 102 72 56 38 9 0 138 129 113 96 78 50 18 0风险比CaicunZhou,etal.2014

APLCC疾病进展后治疗接受疾病进展后后续治疗的患者比例在两组间是平衡的(70.0%B+CP组,71.0%Pl+CP组)除了开放标签的贝伐珠单抗以外，后续治疗最常见的是培美曲塞(31.0%B+CP组,34.0%Pl+CP组)EGFR

TKI也普遍使用并在两组间保持平衡(厄罗替尼,吉非替尼,阿法替尼,依吡替尼以及埃克替尼在B+CP组使用率为36.0%，在Pl+CP组使用率为38.0%)在EGFR

突变阳性且接受疾病进展后治疗的患者中,26%B+CP组及35%Pl+CP组患者接受了EGFRTKI的治疗在B+CP组,36%的患者在疾病进展后接受了开放标签的贝伐珠单抗治疗(无Pl+CP组患者进入该研究期)OS获益在接受开放标签的贝伐珠单抗治疗且在进入疾病进展后筛失的患者中保持一致HR0.58,95%CI0.41–0.82;p=0.002中位OS：B+CP组28.5个月，Pl+CP组17.7个月数据截止时间

2014年4月30日CaicunZhou,etal.2014

APLCC研究终点B+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位缓解持续时间,月

(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)其他次要研究终点DCR=疾病控制率数据截止时间2013年1月27日CaicunZhou,etal.2014

APLCC

基线 ≤中位 131 0.26 0.40 1.62

基线 ≤中位 137 0.24 0.37 0.56血浆样本来自274例患者血浆VEGF-A和VEGFR-2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关联(与中位水平相比的高值对比低值)血浆VEGF生物标志物分析PFSOS数据截止时间2013年1月27日（PFS）;2014年4月30日（OS）

所有

所有 274 0.50 0.68 0.93

基线 ≤中位 131 0.41 0.64 1.00 VEGF-A >中位 131 0.40 0.62 0.96 ≤P25 66 0.27 0.53 1.03 >P25-P50 65 0.49 0.89 1.60 >P50-P75 69 0.28 0.53 1.01 >P75 65 0.41 0.76 1.39

基线 ≤中位 137 0.42 0.64 0.97 VEGFR-2 >中位 137 0.40 0.63 0.98 ≤P25 69 0.30 0.53 0.94 >P25-P50 68 0.42 0.77 1.41 >P50-P75 66 0.25 0.48 0.91 >P75 68 0.38 0.71 1.35

所有

所有 274 0.29 0.40 0.54 VEGF-A >中位 131 0.22 0.34 0.53 ≤P25 66 0.2 0.46 0.83 >P25-P50 65 0.18 0.36 1.71 >P50-P75 69 0.17 0.33 0.64 >P75 65 0.22 0.39 0.72 VEGFR-2 >中位 137 0.26 0.40 0.62 ≤P25 69 0.18 0.34 0.63 >P25-P50 68 0.23 0.40 0.71 >P50-P75 66 0.16 0.30 0.56 >P75 68 0.25 0.46 0.83 0.2 0.4 0.6 1 0.2 0.4 0.6 1 2 3 Lower Upper

分类

亚组 N limit Est. limit confidence confidence Lower Upper

分类

亚组 N limit Est. limit confidence confidence风险比风险比CaicunZhou,etal.2014

APLCCEGFR

分子标志物探索性分析:PFS共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析(n=85B+CP组;n=67Pl+CP组)EGFR

突变阳性率：B+CP组27%，Pl+CP组25%EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益（突变阳性组HR0.27,95%CI0.12–0.63;野生型组HR0.33,95%CI0.21–0.53）关于EGFR血浆检测数据正在分析中Mut+=突变阳性;WT=