药物非房室模型分析

药物非房室模型分析第1页，课件共49页，创作于2023年2月1GENERALPRINCIPLESOFSTATISTICALMOMENTSMOMENT:Amathematicaldescriptionofadiscretedistribution.STATISTICALMOMENTS:UtilizedinchemicalengineeringtodescribeflowdataFirstappliedto

biologicalsystemsbyPerlandSamuelin1969todescribethekineticsofcholesterol第2页，课件共49页，创作于2023年2月2ExamplesofStatisticalMomentUsageInstatistics

InphysicsM0NweightM1(mean)CenterofmassM2(variance)MomentofinertiaM3(skewness)M4(kurtosis)第3页，课件共49页，创作于2023年2月3Instatistics,themeanisameasureofasamplemeanandisactuallyanestimateofthetruepopulationmean.Inpharmacokinetics,wecancalculatethemomentofthetheoreticalprobabilitydensityfunction(i.e.,thesolutionofadifferentialequationdescribingtheplasmaconcentrationtimedata),orwecancalculatemomentsfrommeasuredplasmaconcentration-timedata.Thesecurvesarereferredtoassamplemomentsandareestimatesofthetruecurves.第4页，课件共49页，创作于2023年2月4AssumeatheoreticalrelationshipofC(t)asafunctionoftime.Thenon-normalizedmoments,Sr,abouttheoriginarecalculatedas:第5页，课件共49页，创作于2023年2月5Non-normalizedmoments

Kineticparameter

AUCAreaunderthecurve

AUMCAreaunderthemomentcurve第6页，课件共49页，创作于2023年2月6From:RowlandM,TozerTN.ClinicalPharmacokinetics–ConceptsandApplications,3rdedition,WilliamsandWilkins,1995,p.487.第7页，课件共49页，创作于2023年2月7Normalizedmoments

KineticparameterFirstmoment:MRTMeanresidencetime第8页，课件共49页，创作于2023年2月8AREADETERMINATIONA.IntegrationofSpecificFunctionMustelucidatethespecificfunctionInfluencedbythequalityofthefit第9页，课件共49页，创作于2023年2月9B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidal第10页，课件共49页，创作于2023年2月10B.NumericalIntegrationLineartrapezoidal第11页，课件共49页，创作于2023年2月11B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalAdvantages:Simple(cancalculatebyhand)Disadvantages:AssumesstraightlinebtwndatapointsIfcurveissteep,errormaybelargeUnderoroverestimatedependsonwhethercurveisascendingofdescending第12页，课件共49页，创作于2023年2月12第13页，课件共49页，创作于2023年2月13B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidal第14页，课件共49页，创作于2023年2月14B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidalAdvantages:HandcalculatorVeryaccurateformono-exponentialVeryaccurateinlatetimepointswhereintervalbtwnpointsissubstantiallyincreasedDisadvantages:LimitedapplicationMayproducelargeerrorsonanascendingcurve,nearthepeak,orsteeplydecliningpolyexponentialcurve第15页，课件共49页，创作于2023年2月15B.NumericalIntegrationLineartrapezoidalLogtrapezoidalExtrapolationtoinfinityAssumeslog-lineardecline第16页，课件共49页，创作于2023年2月16第17页，课件共49页，创作于2023年2月17Time(hr)

C(mg/L)0 2.551 2.003 1.135 0.707 0.4310 0.2018 0.025AUCDeterminationArea(mg-hr/L) - 2.275 3.13 1.83 1.13 0.945 0.900Total10.21AUMCDeterminationCxt(mg/L)(hr)02.003.393.503.012.000.45Area(mg-hr2/L)-1.005.396.896.517.52

9.80

37.11第18页，课件共49页，创作于2023年2月18第19页，课件共49页，创作于2023年2月19CLEARANCECONCEPTSORGANQCaQCveliminationIfCv<Ca,thenitisaclearingorgan第20页，课件共49页，创作于2023年2月20RateIn=QCaRateOut=QCvRateofelimination=QCa–QCv=Q(Ca–Cv)第21页，课件共49页，创作于2023年2月21ExtractionRatio:Ratiooftherateofxenobioticeliminationandtherateatwhichxenobioticenterstheorgan.第22页，课件共49页，创作于2023年2月22Clearance:Thevolumeofbloodfromwhichallofthedrugwouldappeartoberemovedperunittime.第23页，课件共49页，创作于2023年2月23RelationshipbetweenCL&QSinceCL=QE,ifE~1:

CLQPerfusionrate-limitedclearance第24页，课件共49页，创作于2023年2月24TotalClearanceTotal(systemic)Clearance:第25页，课件共49页，创作于2023年2月25TotalClearanceTotal(systemic)Clearance:第26页，课件共49页，创作于2023年2月26AdditivityofclearanceRateofelimination=RateofRenalExcretion+RateofHepaticMetabolismDividingremovalratebyincomingconcentration:TotalClearance=RenalClearance+HepaticClearanceCLT=CLR+CLH第27页，课件共49页，创作于2023年2月27Exception:sig.pulmonaryeliminationFrom:RowlandM,TozerTN.ClinicalPharmacokinetics–ConceptsandApplications,3rdedition,WilliamsandWilkins,1995,p.12.第28页，课件共49页，创作于2023年2月28100mgdrugadministeredtoavolunteerresultedin10mgexcretedinurineunchanged:第29页，课件共49页，创作于2023年2月29ApplicationofClearanceConceptsPredictionoftheeffectofpathophysiologicalchangesAnewantibiotichasjustbeenintroducedontothemarket.Currently,therearenostudiesexaminingtheeffectofrenaldiseaseonthepharmacokineticsofthiscompound.Isdosageadjustmentnecessaryforthisdrugwhenusedinptswithrenalfailure?Howcanwegainsomeinsightintothisquestion?Astudyinnormalvolunteerswasrecentlypublishedandthefollowingdatawasincluded(mean):第30页，课件共49页，创作于2023年2月30ApplicationofClearanceConceptsPredictionoftheeffectofpathophysiologicalchangesCLT=1.2L/hrDiv=500mgAmountinurineunchanged=63mg第31页，课件共49页，创作于2023年2月31MechanismsofalteredeliminationVerapamilhasbeenshowntoelevateserumdigoxinconcentrationsinpatientsreceivingbothdrugsconcurrently.AstudybyPedersenetal(ClinPharmacolTher30:311-316,1981.)examinedthisinteractionwiththefollowingresults.:TreatmentDigoxinDig+verapamilCLT3.282.17CLR2.181.73CLNR1.100.44第32页，课件共49页，创作于2023年2月32STEADY-STATEVOLUMEOFDISTRIBUTIONCfCbpCfCbtVPVT第33页，课件共49页，创作于2023年2月33CfCbpCfCbtVPVTCP

=Cf

+CbpCT

=Cf+Cbt

第34页，课件共49页，创作于2023年2月34Atsteady-state:Substitute:第35页，课件共49页，创作于2023年2月35Simplifying:第36页，课件共49页，创作于2023年2月36Usingbloodconcentrations:第37页，课件共49页，创作于2023年2月37Calculationviamomentanalysis:Assumptions:LineardispositionAdministeredandeliminatedviasamplingsiteInstantaneousinput第38页，课件共49页，创作于2023年2月38Ifadministrationviaashortterminfusion:K0

=infusionrate

T=infusionduration第39页，课件共49页，创作于2023年2月39MEANRESIDENCE/TRANSITTIMEAdministrationofasmalldosemayrepresentalargenumberofmolecules:Dose=1mgMW=300daltons#ofmolecules=(10-3

g/300)x(6.023x1023)

~2x1018molecules第40页，课件共49页，创作于2023年2月40Instantaneousadministrationoftheentiredosewillresultinxenobioticmoleculesspendingvariousamountsoftimeinthebody.Evaluationofthetimevariousmoleculesspendinthebody(residencetime)canbecharacterizedinthesamemannerasanystatisticaldistribution.Meanresidencetime:Theaveragetimethemoleculesofagivendosespendinthebody.第41页，课件共49页，创作于2023年2月41Aconceptualunderstandingcanbegainedfromthefollowingexample:Assumeachildreceived20dimesforhisbirthdayandimmediatelyplacestheminhispiggybank.Overthenextmonth,heperiodicallyremoves1ormoredimesfromthepiggybanktopurchasecandy.Specifically,3daysafterplacingthecoinsinhisbankheremoves5dimes,onday10heremoves4dimes,onday21heremoves6dimesandonday30heremoves5dimes.Atthe30thdayafterplacingthecoinsinhisbank,allofthecoinshavebeenremoved.Hence,theeliminationofthedepositeddimesiscomplete.TheMRTofthedimesinthepiggybankissimplythesumofthetimesthatcoinsspendinthebankdividedbythenumberofdimesplacedinthebank.第42页，课件共49页，创作于2023年2月42第43页，课件共49页，创作于2023年2月