影响血液及造血器官的药物课件

影响血液及造血器官的药物第一节抗凝血药（anticoagulants）【凝血过程】凝血酶原激活物形成凝血酶原（II）凝血酶（IIa）纤维蛋白原（I）纤维蛋白（Ia）IbⅨa-Ⅷa-Ca2+磷脂Ⅶa-TF-Ca2+凝血酶原凝血酶Ⅹa-Ⅴa-Ca2+磷脂**▲▲▲纤溶过程☆ⅫⅫaⅪⅪaⅨⅨa激肽释放酶激肽释放酶原TFⅦⅩⅩa纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物纤溶酶原纤溶酶

***内源性凝血途径

外源性凝血途径

肝素（heparin）【来源、历史和化学】McLean（1916），1918Howell,肝-定名；1930纯化。粘多糖硫酸酯，酸性、SO4--占40%。【抗凝原理】

抗凝血酶III活性，

ATIII与IIa、IXa、

Xa、

XIa、XIIa和激肽释放酶等形成复合物并灭活。促进脂蛋白酯酶释放，抗炎作用，抑制细胞增殖，大剂量抑制血小板聚集。【抗凝特点】PO无效。体内外均有强大抗凝作用。不抑制凝血因子生成。起效快、作用强、维持时间短。高分子肝素抗凝作用强于低分子。鱼精蛋白对抗其抗凝作用。【应用】体外抗凝。体内抗凝：防治血栓栓塞性疾病。DIC的早期治疗。【不良反应】自发出血倾向,血小板减少。过敏反应。长期使用致肌痛、骨痛、骨质疏松等。禁用于出血倾向病人如消化溃疡等。低分子量肝素替地肝素(tedelparin)、依诺肝素(enoxaparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin)、那屈肝素（nadroparin）等选择性抑制Xa活性，较少影响凝血酶及其他凝血因子。抗栓作用强、抗凝血弱。F高、T1/2长。较少影响血小板、也较少发生血小板减少。用于深部静脉血栓的预防。水蛭素（hirudin）水蛭唾液中的含65个氨基酸的多肽，63无SO4口服不易吸收，t

1/2约1.3h，大部分以原形经肾脏排泄。

与游离/结合的凝血酶结合，并抑制。肝素诱导血小板减少性血栓症；也用于防治手术后及其他原因的血栓形成；DIC对血小板影响小，较少出血，但存抗原性

阿加曲班（argatroban）人工合成的小分子精氨酸衍生物，药理作用与水蛭素相似，纤维蛋白结合血栓的作用优于游离型。t

1/240～50min。肝脏代谢，经胆汁排泄

香豆素类

双香豆素（dicoumarol）、华法令（warfarin）…

【来源】美Dakota草原香三叶草(香草木樨

)。提取双香豆素（1939）；人工合成。

【抗凝原理】维生素K的拮抗剂。维生素K为羧化酶辅酶。干扰肝脏合成的II、VII、IX和X前体蛋白及抗凝血蛋白C与S的最后修饰——谷氨酸残基羧化。【抗凝特点】PO有效，但蛋白结合率高，肝药酶代谢，药物相互作用机会大。仅体内抗凝。起效慢（12h），持续时间长（4-14d），剂量不易控制。出血解救：VitK。

【应用】防治血栓栓塞性疾病。

【不良反应】自发出血倾向，致畸性，易在药酶水平和蛋白结合水平产生药物相互反应，与广谱抗生素、血小板抑制剂如阿司匹林等可发生协同作用。利伐沙班（rivaroxaban）口服易吸收，F>80%，2-4h达峰，白蛋白结合率>90%，肝CYP3A4代谢，约1/3以原形经肾排泄，t

1/27-11h。高度选择性抑制Xa，对血小板没有作用与华法林相比，治疗窗宽，吸收不受食物及其它药物的影响，量效关系稳定，出血风险低，剂量调整而无需常规凝血功能监测。

转氨酶升高、贫血、恶心、术后出血等。

达比加群（dabigatran）合成的非肽类凝血酶直接抑制剂，达比加群酯为前体药物，原型经肾排泄。达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点特异性结合可口服、强效、无需特殊用药凝血功能监测、与P450没有相互作用，与低分子量肝素有相似的效应等特点。仅为关节置换术后血栓形成的预防，特别适合替代肝素需期用药。

第二节抗血小板药血小板代谢酶的药:

如环氧合酶抑制剂(阿司匹林)、TXA2合成酶抑制剂(利多格雷)、腺苷酸环化酶活化剂(PGI2)和磷酸二酯酶抑制剂(双嘧达莫)等；ADP拮抗剂如噻氯匹定和氯吡格雷等；血小板GPⅡb／Ⅲa受体阻断剂如阿昔单抗等。

噻氯匹定（ticlopidine）

口服吸收迅速，F高，肝代谢，口服后8-11d疗效达峰，停药后可持续数周。不可逆拮抗P2Y12受体，抑制纤维蛋白原与血小板表面GPⅡb／Ⅲa结合，抑制血小板聚集。用于中风、不稳定性心绞痛的继发心脑血管血栓的预防，与阿司匹林相当，比华法林弱。恶心、呕吐、腹泻、出血，1%可发生中性粒细胞减少，也可见血小板减少。氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷等阿昔单抗（abciximab）血小板表面GPⅡb／Ⅲa的人／鼠嵌合单克隆抗体，竞争性地阻断纤维蛋白原与血小板表面GPⅡb／Ⅲa结合用于不稳定型心绞痛、降低心肌梗死以及冠状动脉形成术后急性缺血性并发症的预防。主要不良反应是出血。依替巴肽、替罗非班

第三节

纤维蛋白溶解药

与纤维蛋白溶解抑制药一、纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）

【纤溶系统功能和药物作用靶点】

纤溶系统功能：清除血管内血凝块。作用纤溶酶溶解纤维蛋白。

--++++++++纤维蛋白纤维蛋白降解产物纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物纤溶酶纤溶酶原链激酶尿激酶t-PAKa阿尼普酶激活物凝血酶氨甲苯酸氨甲环酸

【常用药物及作用特点】链激酶（streptokinase）为-溶血性链球菌产生的一种蛋白质。能与纤溶酶原非共价结合，使其转变成纤溶酶。T1/240-80min

。iv给予用于早期或急性血栓栓塞性疾病。不良反应：出血、局部血肿、过敏。尿激酶（urokinase）含411个氨基酸残基的双链丝氨酸蛋白酶，由人肾细胞产生，尿中提取。转变纤溶酶原成纤溶酶。T1/220min。适应症同链激酶，但无明显过敏反应。阿尼普酶为链激酶和纤溶酶原共同组成的复合物。组织型纤溶酶原激活物（tissueplasminogenactivator，t-PA）

选择性高，较少引起出血并发症。原因：为血管内皮细胞释放，通常情况下被清除或活性被抑制而很少发挥转化纤溶酶原的作用。但与血栓纤维蛋白结合后转化化纤溶酶原成纤溶酶速度提高几百倍，故对血凝块选择性高。

二、纤维蛋白溶解抑制剂氨甲苯酸（aminomethylbenzoicacid，PAMBA），氨甲环酸（tranexamicacid，AMCHA）。结构与赖氨酸相似，能与纤溶酶原及纤溶酶的赖氨酸结合点结合，抑制纤溶酶形成和抑制已已形成的纤溶酶活性。临床应用：纤溶酶活性增高的出血病人。第四节促凝血药-维生素K

【来源】K1植物源，K2腐败鱼粉和肠道菌；K3和K4合成。

【作用原理】r-羧化酶的辅酶。参与肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X和抗凝血蛋白C和S。

【临床用途】主要用于维生素K缺乏的病人。注意病例选择和制剂选择。

【不良反应】

Bp、特异质反应（K3，溶贫）。

第五节抗贫血药及造血细胞因子一、抗贫血药（一）铁剂（ironpreparations）参与Hb生成和功能。微量需要。二价铁比三价铁易吸收。酸性环境、还原性物质有利铁吸收。应用：缺铁性贫血。补充治疗。制剂：硫酸亚铁。不良反应：胃肠道。小儿>1g中毒,用去铁胺。

（二）叶酸（folicacid）

【药理作用】1.参与嘌呤碱和嘧啶碱的合成。2.dUTPdTMP--DNA合成。3.促进某些氨基酸的互变：如Ser—Gly，同型半光氨酸—甲硫氨酸。5甲基FH4VitB12甲基VitB12【应用】巨幼红细胞性贫血。恶性贫血和VitB12缺乏所致巨幼红细胞性贫血。二氢叶酸还原酶抑制剂过量（甲酰四氢叶酸钙）。（三）维生素B12

【作用】参与叶酸的循环使用。N5甲基FH4FH42.参与氨基酸的互变(同型半胱氨酸----甲硫氨酸)。参与维持神经髓鞘的完整性。琥珀酰CoA

VitB125-脱氧腺苷VitB12

【应用】甲基丙二酰CoA

巨幼红细胞性贫血辅助；恶性贫血治疗。神经炎、神经萎缩、神经痛等神经系统疾病、肝脏疾病等的辅助治疗。

变位酶二、造血细胞因子

红细胞生成素（EPO）作用：由肾近曲小管周围间质细胞产生。刺激红系干细胞生成、促红细胞成熟、促网织细胞释放。用途：造血功能低下、肾性贫血、肿瘤等其他原因引起的贫血。适当补充铁和叶酸不良反应：BP、癫痫、血栓。粒细胞集落刺激因子G-CSF（非格司停）

由血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。

作用：

干细胞向中性粒细胞的增殖分化、释放、中性粒细胞功能。

用途：白细胞减少-化疗、骨髓发育不良及损伤、骨髓移植。不良反应：肝功能损害、骨痛。干细胞移植术时罕见脾破裂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

（GM-CSF，生白能、沙格司亭）

由TLC、血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。作用：促进粒细胞、单核细胞、M的集落形成、增殖分化。红细胞。应用：肿瘤、化疗、骨髓发育不良及损伤等引起的WBC。不良反应：骨痛、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹、组织水肿及心包积液

。静脉滴注：低血压、呼吸急促、潮红、呕吐、心功能不全、颅内高压。促血小板生成药

IL-11重组人IL-11，皮下注射