肿瘤遗传学课件

cancergenetics

肿瘤遗传学

肿瘤（tumor)一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。环境因素

外源性因素

1、化学致癌直接致癌物:烷化剂、亚硝酰胺类间接致癌物促癌物:糖精多环芳烃类:烤制、熏制鱼类亚硝胺类:油煎食品酸菜

2、物理致癌如:电磁波、放射性同位素、紫外线等电离辐射产生电离自由基破坏DNA分子结构染色体断裂非原位重接3、病毒致癌DNA病毒RNA病毒—逆转录病毒急性RNA致癌病毒慢性RNA致癌病毒肿瘤遗传学

从遗传学的角度，研究肿瘤发生发展的一门的分支学科。遗传现象肿瘤发生的分子学机制单基因传递方式的肿瘤恶性肿瘤的遗传易感性染色体异常与肿瘤遗传现象

1.癌家族(cancerfamily)2.遗传性恶性肿瘤

3.遗传性癌前病变（AD）单基因传递方式的遗传性肿瘤概念：一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。1、癌家族(cancerfamily)Warthin（1931）首报G家族，后Hause（1936）、Lynch（1971）相继研究确认7代842个成员95名癌患者，113个癌

48人结肠癌，18人子宫内膜癌;19人40岁前,13人多发;72名双亲之一为患;男：女=47：48。

Lynch癌家族综合征2、遗传性恶性肿瘤1)视网膜母细胞瘤（retinoblstomaRB)是儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/21000-1/10000，4岁前发病

临床表现：早期眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被发现-“猫眼”。1)视网膜母细胞瘤（RB)

类型：遗传型（AD)非遗传型双侧；发病早，单侧；发病晚，一岁半前发病两岁以后发病del（13p14）：宽鼻梁、圆鼻头、大嘴、长人中、大耳智力低下。1)视网膜母细胞瘤（RB)第一次突变：生殖细胞或亲代遗传体细胞第二次突变：体细胞体细胞发生机制：二次突变学说遗传型非遗传型二次突变学说（分子水平）遗传型RBRBRBrbrbrb生殖细胞突变体细胞突变非遗传型RBRB体细胞突变体细胞突变RBrbrbrb抑癌基因RB2)肾母细胞瘤（Wilms瘤)

婴幼儿恶性胚胎肿瘤。

WT为一种抑癌基因3)神经母细胞瘤（NB)3.遗传性癌前病变（AD）一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（precanceriouslesion），AD。家族性结肠息肉又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，其中一些早晚将恶变。90％未经治疗的患者将死于结肠癌。1）家族性结肠息肉综合征（AD）（familialpolyposiscoli,FPC）临床表现：病变在结肠、直肠,肠梗阻或血性腹泄；十几岁可能开始变为腺癌，40岁前恶变为癌。APC的基因现定位于5q21。IV123II12345I12III12345结直肠有广泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、肠道梗阻和便血。极易变为结肠腺癌，极难幸免。结肠腺瘤性息肉基因（adenomatous

polyposiscoli,APC）产物是参与细胞连接、细胞周期调控及转录调控的多功能蛋白。3）神经纤维瘤（NF1)AD

抑癌基因17q11.22）基底细胞痣综合征(BCNS)

抑癌基因9q22.3-q31

患者面部、手臂和躯干有多个基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，40岁时90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。致病基因已定位9q22.3-q31

。2．基底细胞痣综合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）

AD

肿瘤为皮色结节，质软；可发生于四肢及头面部，单发或多发。一般无症状，但部分患者有疼痛；组织病理示瘤体境界清楚，由大量波纹状梭型细胞及纤细的纤维组成，基质含丰富粘液。3%-15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌或神经纤维肉瘤。17q11.23.神经纤维瘤

(neurofibromatosis,NF)

恶性肿瘤的遗传易感性一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性（geneticsusceptibility），在此基础上接受了环境因素，导致肿瘤。

恶性肿瘤的遗传易感性1.染色体脆性部位与肿瘤2.染色体不稳定综合征与肿瘤3.免疫缺陷与肿瘤恶性肿瘤的遗传易感性1、染色体脆性部位（fragilesite）与肿瘤肿瘤的发生特定的易感基因外界环境因素概念：染色体上的某一点在一定条件下，易于发生变化而形成裂隙或断裂。1、染色体脆性部位与肿瘤a.罕见型脆性部位5-嗅脱氧尿苷10q25远霉素敏感脆性部位16q22、17p12特点：表达率高，呈孟德尔遗传叶酸敏感的脆性部位（如图）b.普通型脆性部位特点：存在于一般人，表达率低；部位有71个。3p144q316q2611p1316q232）与恶性肿瘤的关系1983年yunis提出罕见型脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13,13%t（12；14）（q13;q32)普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位例如Wilms瘤是del(11)(p13p14)2.染色体不稳定综合征与肿瘤概念：一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷而致染色体不稳定，易发生断裂或重排。在此基础上易患白血病或其他恶性肿瘤。Bloom综合征（BS)AR

身体矮小，一岁时面部露于日光部位出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状---毛细血管扩张。患者有免疫功能缺陷，常伴白血病或其他恶性肿瘤。Bloom’s综合征（bloomsyndrome,BS）Bloom综合征（BS)1）姐妹染色体交换率高2）染色体断裂和重排，染色单体型交换，四射体外周血中：超氧化物含量增高，过氧化物的清除率降低此病AR：致病基因位于15q26.13、免疫缺陷与肿瘤人体的免疫系统T细胞的免疫监视杀灭新发生恶性细胞1）遗传性免疫缺陷与肿瘤严重联合免疫缺陷症：AD胸腺小。缺少T细胞和B细胞,不能形成抗体，易感染腺苷脱氨酶（ADA)缺乏

20q12-q13.1临床表现：病因：2）获得性免疫缺陷与肿瘤获得性免疫缺陷综合征（AIDS)或艾滋病临床表现：艾滋病病毒感染T4标记T细胞增殖破坏T4细胞导致生殖系统及肿瘤病因：患者免疫功能缺陷

染色体异常与肿瘤1.肿瘤染色体数目异常2.肿瘤染色体结构异常染色体异常与肿瘤干系（stemline)：在一个肿瘤的细胞群体中，占主导地位的克隆就构成其干系。众数（modal)：干系的染色体数目。旁系(sideline)：除干系以外，还存在一些非主导的克隆1.肿瘤染色体数目异常多为非整倍体超、亚二倍体实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体胃癌46，XX（XY）+846，XX（XY）+8，+92.肿瘤染色体结构异常标记染色体：在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成结构特殊的染色体。标记染色体：1）特异性标记染色体：一小部分标记染色体能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标记染色体，是非随机事件，但与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关①Ph染色体诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞中发现比G组还小的近端染色体1971澳瑞尔登荧光显带法

22q大段缺失后剩余部分1973罗利t（9；22）

(q34;q11)德克雷思首次发现

融合基因ABL-BCR1Ph染色体的临床意义：

：①95%的CML是Ph阳性诊断依据②根据Ph的有无，可区别其它血液病

Ph染色体致病的分子机制：Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis229q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白②14q+染色体是Burkitt淋巴瘤的特异染色体75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32)形成14q+8q-③实体瘤染色体丢失肺癌del(3)(p14p23)抑癌基因PTPG丢失2）非特异性染色体肺癌中1p—、6q—胃癌中1p—、7q—（一）单基因传递方式的遗传性肿瘤

1.癌家族(cancerfamily)2.遗传性肿瘤

3.遗传性癌前病变（AD）

(二)恶性肿瘤的遗传易感性1.染色体脆性部位与肿瘤2.染色体不稳定综合征与肿瘤3.免疫缺陷与肿瘤

(三）染色体异常与肿瘤1.肿瘤染色体数目异常2.肿瘤染色体结构异常小结多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如:乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属的患病率都显著高于群体患病率。

环境中致癌剂的代谢特征与肿瘤机体某些基因控制环境致畸因子的代谢肿瘤的遗传易感性芳烃环化酶(AHH)吸烟多环芳烃AHH较高活性的致癌氧化物促进肺癌的发生AHH基因位于2q23-qterAA活性高Aa活性低按AD遗传遗传因素环境因素肺癌+一、癌基因（oncogene)

1.定义正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的,能引起细胞恶性转化的基因。第二节肿瘤发生的分子学机制2.癌基因的发现1910Rous发现，鸡肉瘤的无细胞抽提液，注入健康鸡身上引起肉瘤RSV。1970Baltimore和Temin发现病毒感染宿主细胞，RNA逆转录出DNA,整合基因组。

Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端的一个RNA片断1971Martin细胞的恶性转化为RSV基因组中的一个特定基因相关，即病毒癌基因v-onc，命名为v-src。细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基因

Bishop用v-src

的cDNA为探针与正常鸡细胞杂交，证实鸡细胞基因组有与v-src同源的序列，提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。定义：动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致相同的DNA片段，具有潜在的细胞转化基因。3.细胞癌基因的分类1）生长因子2)生长因子受体3)蛋白激酶SRC5）核内转录因子SISINT2HSTERBB1FMSKITERBA4）信号转导蛋白RAS

PIMMYCJUNFOS4.细胞癌基因的功能在发育过程中一定时间、一定地点、一定组织中定量地表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进生长发育。在机体生长发育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低表达。一旦在错误时间、不恰当地点、不适量地表达，导致细胞恶性转化。5.细胞癌基因的激活1）点突变膀胱癌HRAS癌基因12位密码子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸2）启动子的插入3）基因扩增4）染色体易位或重排二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）

----抗癌基因（anti-oncogene）概念：

是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖分化有调节作用。一对抑癌基因均丧失功能或活性后，形成隐性纯合状态才失去抑制肿瘤发生的作用。1.抑癌基因的发现1971Harris发现①小鼠恶性肿瘤细胞正常小鼠细胞不形成肿瘤融合杂种细胞杂种细胞染色体丢失出现肿瘤特征②人宫颈癌Hela细胞株正常成纤维细胞融合杂种细胞抑制癌的发生正常基因组有抑制肿瘤形成的基因2.已认识的抑癌基因和其功能1）视网膜母细胞癌基因（RB)患者都有13号染色体大小不等的缺失，重叠部分为13q14细胞水平：1）视网膜母细胞癌基因（RB)13q12-q14p7F12作为探针MSPI的酶切片段杂交电泳4.3kb杂合性、酯酶D基因缺失RB在ESD附近分子水平1983Cavanee1986完成RB基因的测序1988RB基因逆转录病毒为载体导入视网膜母系胞瘤细胞系中抑制肿瘤证明抑癌基因作用长200kb,27个外显子，mRNA长4.7kb，928个氨基酸，是一种能与DNA结合的磷酸化蛋白质，另外，GGAAGTGA元件对P53的作用敏感。RB基因：RB基因功能：RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合，使细胞停止转录，细胞不能通过G1其控制点(R点)，不进S期，不增殖。另一方面，RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C-MYC的表达，从而影响DNA的复制。2）肿瘤蛋白p53基因p53基因：17p13.1长20kb，11个外显子mRNA长2.8kb，有393个氨基酸组成产物为p53蛋白质2）肿瘤蛋白p5