ESMO+2015+共识指南更新课件

ESMO2015共识指南更新

---mCRC整体治疗策略王莉首都医科附属北京潞河医院肿瘤科2016.04ESMO2015共识指南更新

---mCRC整体治疗策略王1声明该资料仅供供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作为临床用药指导声明该资料仅供供内部学习使用，不可复制，不可散发，不可作2ESMO临床实践指南的制定流程由GLWG发布，简明直接，更新较慢（上一版2010年）诊疗指南2007以后，由CC发布，较多讨论，更新快，每年2次会议。最近版本2012年9月发布共识指南ESMO临床实践指南的制定流程由GLWG发布，简明直接，更3强化治疗

(组1)中度强化治疗(组2)否否否否否是是是是患者能否承受高强度化疗?A 化疗后潜在可切除

？患者是否能够承受大型手术?B 出现症状或前兆

?

肿瘤快速进展?C 极晚期/大块病灶

?非强化/序贯治疗(组3)患者能否耐受高强度化疗?是是否SchmollH-J,etal.AnnOncol2012;23:2479–25162012ESMO：mCRC分组及治疗目标强化治疗(组1)中度强化治疗(组2)否否否否否是是是是42014ESMOmCRC临床实践指南E.VanCutsem.AnnOncol(2014)25(suppl3):iii1-iii92014年09月4日，ESMO官方杂志AnnalsofOncology在线发表2014ESMOmCRC临床实践指南E.VanCut52014ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标并非所有患者需要高强度治疗最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度组0三药/双药+靶向治疗双药+靶向治疗持续治疗诱导

+维持手术低毒双药/单药+靶向治疗FOLFOX围术期化疗2014ESMO指南:目标导向的治疗策略VanCutse62015ESMO共识指南更新2015ESMO共识指南更新72015ESMOmCRC共识:框架结构诊断治疗策略MDT选择最佳治疗策略分子病理及生物标志物RAS/RAF和MSI化疗敏感性/毒性生物标志物新兴标志物/新兴技术外科转移性疾病的切除特殊情况全身治疗细胞毒药物生物靶向制剂策略性考量局部和毁损性治疗，寡转移疾病初始可切除mCRC肝转移：围手术期治疗初始不可切除mCRC肝转移：转化为治疗目标寡转移性疾病弥散转移性疾病临床适合患者，目标是疾病控制临床适合患者，目标是肿瘤退缩一线全身治疗维持治疗二线治疗联合靶向抗EGFR制剂在后线治疗的应用三线及后续治疗老年患者的治疗个体化医学疗效评估和随访2015ESMOmCRC共识:框架结构诊断初始不可切除8ESMO指南结构比较ESMO指南结构比较9疾病/患者分类的更新疾病/患者分类的更新10ESMO旧分类ESMO旧分类11疾病/患者分类旧分类：将“疾病本质”和“患者状况”混合更多基于技术标准缺乏疾病本质的预判：可切除的可能是广泛性疾病局限性疾病可能是不可切除一些广泛性疾病疗效很好而在治疗后“转化”未有充分认识到非手术的局部治疗价值疾病/患者分类旧分类：122015ESMO新分类：mCRC身体状况分类：FitvsUnfit临床决策时先行疾病本质分类：局限性mCRC（寡转移）vs广泛性mCRC制定具体治疗方法的核心2015ESMO新分类：mCRC身体状况分类：13“寡转移”Oligometastasis概念提出：1995年芝加哥大学：生物科学系前主任SamuelHellman和医学中心放射和分子治疗科主任RalphWeichselbaum提出定义：寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常≤5个。代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。目前肺癌、乳腺癌、前列腺癌……..结直肠癌概念延伸：寡复发：oligo-recurrence同时性寡转移：sync-oligometastasis“寡转移”Oligometastasis概念提出：1995年14mCRC寡转移的重要性寡转移的治疗终点：NED（无瘤状态）寡转移的治疗原则：全身治疗+局部治疗（包括手术）寡转移的治疗核心：最佳的围手术期治疗方案对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。mCRC寡转移的重要性寡转移的治疗终点：NED（无瘤状态）对15mCRC寡转移的重要性可切除mCRC可局部治疗mCRCmCRC寡转移的重要性可切除mCRC可局部治疗mCRC16改善mCRC生存的关键问题改善mCRC生存的关键问题17提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”-转移灶的手术切除（和其他局部毁损性治疗）改善mCRC生存的关键因素采用“治疗的延续”-在不同线数的治疗中采用最佳疗法提高一线治疗的疗效-个体化选择最佳治疗创造“治愈的机会”-18一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS突变状态器官功能社会经济因素BRAF突变状态合并症生活质量患者预期和偏好一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现年19如何制定mCRC一线治疗策略？如何制定mCRC一线治疗策略？20ESMO+2015+共识指南更新课件21mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准治疗？

Fit/UnfitmCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准22一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现肿瘤负担肿瘤部位年龄毒性肿瘤生物学体力状态灵活性RAS突变状态器官功能社会经济因素BRAF突变状态合并症生活质量患者预期和偏好一线治疗决策制定的驱动因素肿瘤特征患者特征治疗特征临床表现年23mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准治疗？

Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准24以治疗目标为导向的临床治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度组0手术转化优先全程管理围术期以治疗目标为导向的临床治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病25初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度组0手术围术期初始可切除mCRC：围手术期治疗策略治愈初始可切快速缩小肿瘤26初始可切除mCRC：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗关键是确定治疗顺序：新辅助化疗vs直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒性初始可切除mCRC：围手术期治疗策略可切除新辅助手术/辅助化27初始可切除mCRC:ESMO2015DArnold,etal.WCGIC2015预后信息技术标准FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）转化治疗用最好的全身治疗方案差好极好容易困难注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物初始可切除mCRC:ESMO2015DArnold,28可切除mCRC的预后信息参考因素多个转移灶最大径≥5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516可切除mCRC的预后信息参考因素多个转移灶2012ESMO29以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度组0手术转化优先以转化为治疗目标的群体治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病恶化伴有30ESMO2015：转化治疗中靶向药物的推荐DArnold,etal.WCGIC2015RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗ESMO2015：转化治疗中靶向药物的推荐DArnold31弥散转移性疾病：全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状组2疾病控制/低毒无症状组3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切组1治疗强度组0手术全程管理弥散转移性疾病：全程管理治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病恶化伴32弥散转移性疾病：全程管理推荐的一线治疗方案为化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗，对于RAS野生型疾病患者，可使用EGFR抗体治疗患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗弥散转移性疾病：全程管理推荐的一线治疗方案为化疗(单药/双联33mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准治疗？

Fit/Unfit患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定患者需要哪一种治疗强度的化疗方案？单药化疗+/-Bev两药化疗+/-靶向药物三药化疗+/-Bev应该结合分子分型来决定最佳的全身治疗方案mCRC一线治疗选择中最重要的问题患者临床上是否适合接受标准34个体化医疗-基于分子分型个体化医疗-基于分子分型35BRAF突变状态疗效分析：

一项纳入2530例患者的研究BRAF突变状态疗效分析：

一项纳入2530例患者的研究36BRAF突变型患者的OS更短，后续接受治疗比例更低Seligmann,etal.ASCO20151L治疗

BRAFMTvsBRAFWTOS1L治疗BRAFMT患者中位OS明显缩短；接受2L治疗的BRAFMT仅有39%，而BRAFWT患者为60%OS预估时间(月)0612182430364200.250.500.751.00OS预估时间(月)03691215182400.250.500.751.00BRAFWT

BRAFMTHR=1.48

p<0.001BRAFWT

BRAFMTHR=1.17

p=0.33216.910.210.816.42L治疗OSforBRAFMTvsBRAFWTBRAF突变型患者的OS更短，后续接受治疗比例更低SeligBRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOX,XELOXorFOLFIRI)+贝伐珠单抗双药化疗(FOLFOXorFOLFIRI)+抗EGFR抗体三药化疗(FOLFOXIRI)+贝伐珠单抗三药化疗(FOLFOXIRI)+西妥昔单抗低强度高强度预后差的患者应给予最强的治疗方案BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案氟尿嘧啶类药物+38BRAF突变是预后差的指标，但仍然可以从

西妥昔单抗中获益Abstract3506aOS和PFS的HR小于1且ORR的OR比大于1提示化疗联合西妥昔单抗较之单一化疗具有生存优势;b在分层后的Cox比例风险模型中对治疗效果进行似然比值检验BRAF突变是预后差的指标，但仍然可以从

西妥昔单抗中获益A39TRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗

联合贝伐珠单抗是可选择的方案中位OS,月n贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值Loupakis,etal.ASCO2015初治，不可手术mCRC

(N=508)贝伐珠单抗+

FOLFIRI*

(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R贝伐珠单抗+

5-FU/LV

(n=114)贝伐珠单抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesTRIBE研究:BRAFMT患者接受三药化疗

联合贝伐珠分子病理学和生物标志物RAS/RAF和MSI转移性疾病当涉及抗EGFR单抗治疗选择时，RAS是疗效预测标志物o转移瘤或原发瘤组织均可用于RAS检测在接受EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗治疗之前，必须强制性检测RAS基因状态o如果RAS基因突变，不应该给以抗EGFR治疗，因为对患者可能会有伤害oRAS基因检测（”扩展的”RAS检测）至少应该包括KRAS的第2、3、4外显子和NRAS的第2、3、4外显子BRAF基因状态的评估应该与RAS检测一道进行，以便用于预后评估和/或潜在临床试验的筛选不推荐进行常规的MSI（微卫星不稳定性）检测，除非用于遗传咨询分子病理学和生物标志物RAS/RAF和MSI化疗敏感性/毒性生物标志物5-FU治疗前不推荐常规测定DPD（二氢嘧啶脱氢酶）UGT（二磷酸尿嘧啶葡萄糖醛基转移酶）1A1的基因表型检测仍就是一个选择，应该在那些临床怀疑酶缺乏的患者（主要表现为结合胆红素降低），以及计划给予的伊立替康剂量>180mg/m2的患者中开展UGT1A1基因表型测定在涉及奥沙利铂的常规临床实践中，不推荐检测ERCC1基因表达来指导治疗决策，但可以在前瞻性临床研究中来进行不推荐在常规临床实践中进行TS（胸苷酸合成酶）和TSER（胸苷酸合成酶增强区）的基因表型检测化疗敏感性/毒性生物标志物新兴的技术尽管循环肿瘤细胞（CTC）的数目与mCRC患者的预后相关，但CTC评估的临床应用价值仍未明，因此不推荐使用应用无细胞肿瘤DNA（cftDNA）液体活检技术来指导治疗决策，目前仍然处于临床试验的研究范畴，因此也不推荐用于常规临床实践全基因组、全外显子组和全转录子组分析仅应用于研究范畴新兴的技术43特殊群体：老年（Unfit,benefit）治疗强度相对弱的方案：卡培他滨+Bev减量的两药化疗特殊群体：老年（Unfit,benefit）治疗强度相对弱的44中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长≥70老年患者PFSCunninghamD,etal.LancetOncol.2013;14(11):1077-1085;2.PriceTJ,etal.ASCO2011.Abstract510;3.AparicioT,etal.ASCO2015.Abstract3541.低强度(单药化疗)中等强度(doubletCT)≥70years≥75years≥75yearsAVEX1*贝伐珠单抗+卡培他滨vs卡培他滨n=140/n=140AGITGMAX2贝伐珠单抗+卡培他滨vs卡培他滨n=32/n=37PRODIGE203化疗+贝伐珠单抗vs化疗N=51/n=51结果中位PFSHR(95%CI)中位OSHR(95%CI)9.1vs5.10.53(0.41‒0.69)20.7vs16.80.79(0.57‒1.09)8.8vs5.615.7vs13.410.7vs7.80.60(0.4–0.95)21.7vs19.70.69(0.4–1.2)*StudywasnotpoweredtodetectdifferencesinOSbetweentreatmentarms.#CT,LV5FU2,FOLFOX,orFOLFIRIBev,bevacizumab;cape,capecitabine;PFS,progression-freesurvival;OS,overallsurvival;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;CT,chemotherapy.中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长≥70老年患者PFSCu45基于2015年ESMO共识的mCRC治疗策略治愈（NED）单纯手术手术&围手术期/术后化疗疾病控制疾病进展不常见;

参考文献化疗+贝伐珠单抗化疗+靶向药物继续治疗；维持治疗或暂停治疗继续治疗；维持治疗或暂停治疗继续治疗BSC氟尿嘧啶类药物+/–贝伐珠单抗减量双药化疗，抗EGFR抗体再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况RASWTRASMTBRAFMTRASWTRASMTBRAFMT肿瘤细胞减少（肿瘤缩小）vanCutsem,etal.WCGC2015.二线治疗二线治疗不耐受积极治疗不耐受积极治疗(但可能获益)患者的临床分类耐受积极治疗高强度治疗双药化疗+

抗EGFR抗体疾病控制（控制进展）肿瘤细胞减少（缩瘤）双药化疗+贝伐珠单