药物制剂新技术（中药制剂技术课件）

包合技术包合技术：系指一种化合物分子（客分子）被全部或部分包嵌于另一种化合物分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物的技术。一、定义利用主分子的包合作用掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒副作用，防止挥发性成分挥发，提高稳定性使液体药物固体化增加溶解度调节释药速率二、特点三、包合材料包合物中处于包合外层的主分子物质称为包合材料：环糊精（、β、三种）胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸常见有、、三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，分别称为-CD，-CD，-CD1、环糊精（Cyclodextrin,简称CD）GG

GGGG-环糊精-环糊精-环糊精GGG

GGGGGGGGGGGG结构俯视图立体结构图亲水性疏水性-CD在水中溶解度最小，易从水中析出结晶-CD的空穴内径适中，最常用立体结构：上窄下宽两端开口的环状中空圆筒型

2、环糊精衍生物对环糊精分子进行结构修饰，更有利于容纳客分子，可改善-CD的某些理化性质。如将甲基、乙基、羟丙基、葡萄糖基等基团引入-CD分子中，取代-OH上的氢。环糊精衍生物的分类水溶性环糊精衍生物（G--CD）提高难溶性药物的溶解度疏水性环糊精衍生物（乙基--CD）降低水溶性药物溶解度，达到缓释效果药物制剂新技术（一）固体分散技术（二）包合技术（三）微囊化技术药物制剂新技术固体分散技术：是将药物以分子、微晶、胶态或无定形状态高度分散在另一种固体载体材料中的新技术。（一）固体分散技术包合技术：系指一种化合物分子（客分子）被全部或部分包嵌于另一种化合物分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物的技术。（二）包合技术固体分散技术固体分散技术：是将药物以分子、微晶、胶态或无定形状态高度分散在另一种固体载体材料中的新技术。一、定义利用载体的包蔽作用：掩盖药物的不良臭味和刺激性、增加药物稳定性使液体药物固体化增加难溶性药物的溶解度和溶出速率延缓或控制药物释放，控制药物在小肠特定部位释放二、特点（一）优点载药量小物理稳定性差，易产生老化高度分散的药物有可能自发地聚集成晶核，晶核逐渐长大成晶粒，使固体分散体由亚稳态转化成稳态，称之为老化。（二）缺点

PEGPVP水溶性表面活性剂有机酸类糖类与醇类

EC难溶性

EudragitE/RL/RS

脂质类（胆固醇、蜂蜡）肠溶性

CAP、HPMCPEudragitL/S100三、常用载体材料（1）按固体载体材料，分为：速释型固体分散物—水溶性载体材料缓释型固体分散物—难溶性载体材料肠溶型固体分散物—肠溶性载体材料四、固体分散体的类型（2）按药物在载体中分散的状态，分为：低共熔混合物（微晶）固态溶液（分子）共沉淀物（无定形物）玻璃溶液（胶态）五、固体分散体的速释与缓释原理（一）速释原理1、药物的分散状态2、载体材料对药物溶出的促进作用1、药物的分散状态药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。（1）处于高度分散状（2）形成高能状态药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，扩散能量高，溶出快。2、载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的润湿性（2）载体材料保证药物的高度分散性（3）载体材料对药物有抑晶性（4）增溶作用（二）缓释原理药物采用疏水或脂质载体材料，制成的固体分散体均具有缓释作用。缓释原理：载体材料形成网状骨架结构，药物的分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。微囊化技术微囊化技术：利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固体或液体药物（囊心物）包裹制成微型胶囊（微囊）的技术。一、定义掩盖药物的不良臭味和口味，如鱼肝油、氯贝丁酯提高药物的稳定性，如β-胡萝卜素、阿司匹林、挥发油防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激，前者如红霉素、胰岛素等，后者如吲哚美辛、氯化钾使液体药物固体化，如油类、香料、脂溶性维生素减少复方制剂中药物的配伍变化，如防止阿司匹林与氯苯那敏配伍后加速阿司匹林的水解，而将二者分别包裹可制备缓释和控释制剂，如复方甲地孕酮微囊注射液、慢心律微囊骨架片使药物浓集于靶区，提高疗效、降低毒副作用二、特点微囊的囊材要有无毒无刺激、化学性质稳定、具有适宜的释药性、有一定的强度、有合格的粘度等特性。常用的囊材主要有天然、半合成和合成高分子材料。三、囊材(1)天然高分子材料该类材料具有囊材要求的多种基本特性，无毒、稳定、成膜性好，价廉易得，是目前最常用的一类囊材，有明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖等。（2）半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠CMC-Na甲基纤维素MC羟丙基甲基纤维素HPMC乙基纤维素EC邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP（3）合成高分子囊材生物可降解非生物降解聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸PLA、丙交酯-乙交酯共聚物PLGA、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物PLA-PEG不受pH影响的可在一定pH条件下溶解的聚酰胺、硅橡胶聚丙烯酸树脂、PVA物理化学法物理机械法化学法四、微囊化的常用方法（一）物理化学法：在液相中进行，采用适宜方法使囊材的溶解度降低，从液相中凝聚成新的一相析出，又称为相分离-凝聚法根据形成新相的方法不同，可分为：凝聚法（单凝聚法、复凝聚法）溶剂-非溶剂法液中干燥法（溶剂挥发法）1、凝聚法：这是当前对于水不溶性的固体或液体药物进行微囊化最常用的方法一般不需要特殊的设备，常用的介质是水(去离子水或蒸馏水，以免凝聚过程中受水中离子的干扰)。（1）单凝聚法以一种高分子化合物为囊材，将囊心物分散在囊材中，然后加入凝聚剂，由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。凝聚剂：强亲水性电解质（硫酸钠）强亲水性非电解质（乙醇）（2）复凝聚法本法利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散(混悬或乳化)在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合物(即复合囊材)，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。复合囊材：明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨酸（或壳聚糖）、海藻酸与白蛋白等。基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将溶