经皮给药-制剂课件

第十九章经皮给药制剂

Transdermaldrugdeliverypreparation掌握经皮制剂的概念、特点、分类；了解药物经皮吸收的过程和影响因素。熟悉促进药物经皮吸收的方法，了解经

皮渗透促进的设计及药物经皮扩散的体外、体内研究方法。熟悉经皮制剂的常用载体材料，各类经皮给药制剂的处方组成，了解其制备方法与质量评价。定义是指经皮给药的新制剂，该制剂经皮肤敷贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环到达有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗和预防疾病的作用。Facilitatethepassageoftherapeuticquantitiesofdrugthroughtheskinintogeneralblood

circulationtoproduceasystemiceffect.经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems,TDDS）或称经皮治疗系统(transdermaltherapeuticsystems,TTS)透皮贴剂（transdermalpatches)定义包括软膏、硬膏、贴片，还可以是涂剂和气雾剂等。FilmFormingLiquidLiquidFillWithmembraneSolidState经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysystems,TDDS）1981年美国上市第一个用于治疗晕动病的TTS—东莨菪碱贴剂（Transderm-Scop，

Alza发明，Ciba-Geigy上市）近年来的研究主要集中在心血管药物、避孕药、尿失禁药、激素类药、止吐、抗晕动药处方，增加透皮速率和增加药物透皮量现已有多种透皮吸收制剂，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS。MultipleIndicationsFentanylNicotineTestosterone睾丸激素据统计，在2005年，有40％的美国药厂生产透皮贴剂。目前全球透皮贴剂市场可达到800亿～1000亿美元。经皮给药贴剂已成为口服和注射剂之后的第三代药物剂型。目前该类制剂在欧美国家的市场占有率，已接近口服给药剂型1/3的市场份额。Oneofthemostsuccessfulnon-oraldrugdeliverysystemsAdvantagesofTransdermalDeliverySystemsFirstpassmetabolismintheliveranddegradationinGItractisavoided避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解，适用于蛋白、多肽类药物；Reducedfrequencyforadministration延长给药间隔，减少给药次数；Reasonablyconstantdosagecanbemaintained(asopposedtopeaksandvalleysassociatedwithoraldosage)恒速释药，减少血药浓度的波动和毒副作用的发生Thepatchisnoninvasiveanddosagecanbestoppedbyremoval

可随时中断给药，特别适合婴儿、老人或不宜口服的患者（呕吐、腹泻）。OralversusTransdermalLagtimeLimitationsofTDDSUsuallyreservedfordrugswhichareextremelypotent(thusrequiringadosageofonlyafewmg).仅适于少数药物，作用剧烈的药物是理想候选药物Ifthepatchisdefectivetheentiredosecanbereleasedallatonceresultingindosedumping.控释膜破裂或损坏，可能导致严重的后果Poordiffusionoflargemolecules.Delayedonsetofdrugaction.Skinirritation.药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速度。药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。分类

经皮制剂膜控释型复合膜型充填封闭型骨架扩散型聚合物骨架型胶粘剂骨架型Theabsorptionrouteoftransdermaldrugdelivery药物经皮吸收途径药物在皮肤内的扩散过程

释放穿透吸收主要途径：表皮途径次要途径：皮肤附属器皮肤结构图真皮皮下组织StratumcorneumEpidermisDermisSubcutaneoustissue表皮途径皮肤附属器药物角质层、表皮、真皮毛细血管体循环体循环毛囊、皮脂腺、汗腺药物Microroutesofdrugpenetration皮肤的代谢与贮库作用活性表皮内有代谢酶，其产生的“首过效应”比肝内弱得多；可用来设计前体药物。药物在皮肤内产生积累--形成贮库（主要积累部位是角质层）药物在皮肤内的扩散动力学药物通过皮肤是一个被动扩散过程,常用Fick扩散定律；皮肤的药物累积量Ｍ与时间t的关系：

D—药物在皮肤内的扩散系数，单位为cm2/s;C`0—皮肤最外层组织中的药物浓度；h—皮肤厚度。1.分子大小Molecularweight

药物通过皮肤角质层的扩散近似地遵循Stokes-Einstein定律

由于分子半径与分子体积是立方根关系，而分子量与分子体积有线形关系，所以分子量大时显示出对扩散系数的负效应。分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小。分子量大于600的物质较难通过角质层。影响药物经皮吸收的因素药物性质

2.熔点MeltingPoint熔点低的药物易通过皮肤；熔点高的水溶性或亲水性的药物，在角质层的透过速度较低。3.溶解度与分配系数药物的油／水分配系数角质层似类脂膜，脂溶性大的药物易通过角质层。活性表皮是水性组织，脂溶性太大的药物难于分配进入活性表皮药物穿过皮肤的透皮系数与油／水分配系数往往呈抛物线关，即透皮系数开始随油／水分配系数的增大而增大，但油/水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度。4.分子形式（pH与pKa)

很多药物是有机弱酸或有机弱碱，它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力，而离子型药物一般不易透过角质层。故可根据药物的pKa值来调节TDDS介质的pH值，使其离子型和分子型的比例发生改变，提高其透过性。影响药物经皮吸收的因素1.皮肤可透性的个体差异2.皮肤可透性的部位差异（角质层的厚度与皮肤附属器密度）耳后>腋窝>大腿上部内侧>颅>脚背>前下臂>足底3.皮肤的水合作用(角质层能吸收水分使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮肤的可透性变大)4.皮肤条件（受损、疾病、温度）5.其它因素的影响(年龄)生理因素

剂型与制剂

1.剂型的影响

一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快，骨架型经皮贴片中药物释放较慢。

2.制剂的影响

溶解和分散药物的介质影响药物的溶解、释放和在给药系统与皮肤之间的分配表面活性剂、系统的pH、药物的浓度与系统的面积影响药物经皮吸收的因素丁丙诺啡透皮给药系统血药浓度曲线储库为水凝胶介质储库为醇性凝胶介质第二节促进药物经皮吸收的方法为了使更多的药物特别是一些亲水性较强及分子量较大的药物，如多肽及蛋白质药物能经皮吸收，TDDS研究的极为重要的内容,就是寻找改进药物透过皮肤屏障的有效方法目前，促进药物经皮吸收的主要途径和方法有：化学方法物理学方法药剂学途径前体药物的合成（脂质类药物的合成等）去角质；角质层的水化；离子导入；电致孔法；超声波法；温热热能法；无针注射系统化学吸收促进剂的合用；皮肤代谢抑制剂的合用经皮吸收促进剂

（penetrationenhancers）定义能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质要求（１）可逆地降低皮肤的屏障性能；对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。（２）应用后立即起作用，作用时间长，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。（３）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。（４）不与药物及其它附加剂产生物理化学作用。（５）无色、无臭。常用的经皮吸收促进剂有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜、二甲基甲酰胺有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸、月桂醇月桂氮卓酮及其同系物表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、卵磷脂角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑作用：溶解角质层；改善药物溶解度；增大药物浓度(1)醇类低级醇类在经皮给药制剂中用作溶剂，它们既可增加药物的溶解度，又常能促进药物的经皮吸收，溶胀和提取角质层中的类脂。如乙醇对雌二醇有较强的透皮促进作用

（Estraderm）。

1.有机溶剂(2)酯类（如乙酸乙酯）作用：进入角质层，破坏脂质排列的密实性而增加脂质的流动性。如用醋酸乙酯作为溶剂能使雌二醇，氢化可的松、氟尿嘧啶与硝苯地平通过大鼠皮肤的透皮速率成百倍地提高。

(3)

二甲亚砜（DMSO)及其同系物作用：与角质层脂质相互作用；对药物增溶20世纪60年代应用广泛。但60%以上浓度才有效，对皮肤有较严重的刺激性，会使角质层分层、角蛋白变性。FDA已限制使用。为降低DMSO的毒性，结构改造得到葵基甲基亚砜（DCSO)，对皮肤的毒性、刺激性及不良臭味都很小。但它仅对亲水性化合物（包括离子性化合物）作用强，对亲脂性药物作用较弱。作用：改善皮肤结构特性脂肪酸与长链脂肪醇能作用于角质层细胞间类脂，增加脂质的流动性，药物的透皮速率增大。脂肪酸的构效关系至关重要。如油酸的使用。油酸与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，使角质层细胞间类脂分子排列发生变化，增加类脂的流动性，皮肤的可透性增大。2.脂肪酸与脂肪醇作用：破坏角质层的结构特性；应用最广

Laurocapram又称氮酮，化学名为1-十二烷基－氮杂卓－2－酮，国外商品名为Azone。1976年美国Nelson公司开发对亲水性和亲脂性化合物具有较好的促渗作用主要作用于角质层部分的细胞类脂双分子层，对类脂有特异性的溶解作用，破坏类脂所形成的膜，扩大角质层中细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量

3.月桂氮卓酮作用：促进皮肤水合；渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质可使药物的吸收速率和程度增加或降低。高浓度的表面活性剂往往使药物通过生物膜的速率降低（>CMC,药物增溶在胶束中而较少释放）低浓度时有可能促进药物通过生物膜。4.表面活性剂作用：增加角质层的水化作用。如吡咯酮类衍生物能促进激素类、咖啡因、布洛芬、阿司匹林、林可霉素等药物的经皮吸收。5.角质保湿剂6.萜烯类薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑毒性小，研究热点通常为由挥发油组成的化合物，但不是芳香族。具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。如薄荷醇能增大吲哚美辛、山梨醇、可的松的透皮系数。促进药物经皮吸收的新方法

1、前体药物Prodrug

亲水性药物制成脂溶性大的前体药物，可增加在角质层内的溶解度；强亲脂性的药物引入亲水性基团,有利于从角质层向水性的活性皮肤组织分配。前体药物透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物。维生素C维生素C棕榈酸酯酮洛芬酮洛芬异丙酯

母体药物经化学衍生而成的物质，在体内经酶或化学反应再生成母体药物，发挥治疗作用ProdrugapproachApproach:alkylesters烷酯IncreasethelipophilicityParentdrug:纳曲酮在电场作用下，离子型药物通过皮肤的过程；包括电源、药物贮库系统和回流贮库系统2、离子导入（Iontophoresis)定义Iontophoreticpatchesuseatinyelectricalcurrenttopromoteflowofthedrug(usuallycharged)throughtheskin.适用于大分子蛋白多肽类、水溶性离子型药物。一些不解离药物如果能在溶液中形成带电胶体粒子（吸附或离子胶团增溶）亦可采用这一技术给药。程序给药，不仅能通过恒定的给药速率消除血药浓度的峰谷现象，而且能根据时辰药理学的需要，调节电场强度满足不同时间的剂量要求。离子导入给药还能适应个体化给药，只要简单地调节电场强度就能解决个体之间药物动力学差异问题。

是采用瞬时的高压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程。3、电致孔（Electroporation）

多肽和蛋白类生物大分子药物的经皮给药，传递的药物量更多，药物的分子量可更大。定义因素离子导入电穿孔电输入恒电流、低电压、电流密度（<0.5mAcm-2）脉冲(100V)、高电压、脉冲持续时间(ms→μs)药物理化性质电荷（高电荷密度）大小（小离子较好，分子量<12000）电荷（不是必备条件）分子量（上限未知）处方因素浓度、pH值、离子浓度浓度机制电场、不产生新途径（附属器途径）电场、产生新途径皮肤复原低密度电流可恢复低脉冲电压可恢复电渗显著的电渗电渗不显著电穿孔与离子导入比较4.超声促渗（Phonophoresis)利用超声能促进活性药物穿透皮肤

超声波进入皮肤，使其中形成气泡，增加细胞间隙，扰乱角质层脂质稳定5、微针阵列贴片Theneedlescanbefabricatedtobelongenoughtopenetratethestratumcorneum,butshortenoughtonotcomeintocontactwithnerveendings.Needleswithorwithoutcentrehollowchannelsareplacedontotheskinsurfacesothattheypenetratethestratumcorneumandepidermis.Microneedlespatchesarecurrentlybeingexploredasmechanismstodelivervaccinesandlargermacromolecules.经皮渗透促进的方法与设计

PatchSystemDesigns体外、体内的研究方法1、体外经皮扩散研究

目的是了解药物在皮肤内扩散过程，研究影响经皮扩散的因素和筛选经皮制剂的处方组成等。影响经皮扩散的因素很多，如皮肤、实验装置、实验条件和实验操作等因素都会影响实验结果。（一）实验装置扩散池有三种类型：单室、双室和流通扩散池

最好用人的皮肤常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，乳猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤透过性：小鼠>豚鼠>羊>兔>马>猫>狗>猴>乳猪>人>黑猩猩皮肤的选择去毛处理新鲜取用（1）热分离可得到表皮层、角质层。将皮肤浸于60℃水中45秒钟，或夹在预先加热的金属板中间直接分离，可以移取表皮，并可进一步处理得到角质层。（2）酶分离蛋白酶法比较常用，可以降解表皮的活细胞，得到角质层。将表皮浸于37℃蛋白酶溶液(0.0001%胰朊酶及0.5%碳酸钠)中处理24小时即可。（3）物理分离电动植皮刀剥离皮肤可以控制不同厚度皮肤的处理pH：7.2-7.3渗透压：生理盐水、等渗磷酸盐缓冲液等加防腐剂恒温：32℃接受介质的选择生物利用度测定:血药法尿药法

经皮吸收的体内研究经皮给药制剂的制备

一、常用材料

（一）骨架材料（二）控释膜材料（三）压敏胶(四)背衬材料与保护膜（一）骨架材料——作骨架负载药物，也可控制药物释放

一些天然与合成的高分子材料可作聚合物骨架材料。如疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇。疏水性与亲水性纤维素。（二）控释膜材料——针对膜控释型药物，分为均质膜与微孔膜，用来控制药物释放和透皮吸收用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA)和聚硅氧烷等；对于不同的药物及所需的不同释放速率，采用醋酸乙烯含量不同的材料。控释膜中的微孔膜常用的是聚丙烯拉伸微孔膜（三）压敏胶Adhesive——粘附；载体作用

在轻微压力下即可实现粘贴,同时易剥离的一类胶粘材料，经皮制剂中的特殊材料。能容纳一定量的药物与经皮吸收促进剂而不影响化学稳定性与粘附力。在具限速膜的经皮制剂中，它们应不影响药物的释放速率，而在胶粘剂骨架型给药系统中，它们应控制药物的释放速率。

常用的压敏胶有聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三类(四)背衬材料与保护膜Backingmembrane

背衬材料，有聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯和聚酯等，常用它们的复合膜，厚约20～50m。

Liner保护膜/衬板，可用表面自由能低的塑料薄膜，如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯，一般用有机硅隔离剂处理，避免压敏胶粘附。Componentsofpatches:经皮制剂的组成Backingmembrane

背衬层:Protectsthepatchfromtheouterenvironment.Drugcontaininglayer.储库层Ratecontrollingpolymericmembrane

控释膜:Controlsthereleaseofthedrugfromthereservoirincertaintypesofpatches.Adhesivelayer

粘胶层:ServestobindthecomponentsofthepatchtotheskinLiner

衬板（保护膜）:Protectsthedrugduringstorageandisremovedpriortouse各类经皮给药制剂处方的设计依据1.经皮给药制剂的研究开发步骤2.经皮给药制剂的药物选择(1)在胃肠道易降解、通过胃肠道粘膜与肝脏产生首过效应，生物半衰期小和需长期给药的药物适合经皮给药。(2)药物剂量小(3)药物要有足够大的透皮速率:药物的透皮速率与理化性质如分子量、熔点和油水分配系数等有关。3.经皮给药制剂的剂量设计经皮制剂膜控释型复合膜型充填封闭型骨架扩散型聚合物骨架型胶粘剂骨架型4.各类处方设计DruginAdhesivePatchesAsysteminwhichthedrugisincorporateddirectlyintotheadhesive,ratherthanintoaseparatelayer.Usuallyusedforsmallermolecularweightcompounds.（1）胶粘剂分散型经皮制剂

特点：剂型薄、生产方便，与皮肤接触的表面都可输出药物。胶粘剂:聚丙烯酸酯类、聚硅氧烷类和聚异丁烯类压敏胶硝酸甘油透皮贴剂Nitro-DurII骨架:亲水性聚合物材料(含有湿润剂)在骨架周围涂上压敏胶药物释放速度:受聚合物骨架组成与药物浓度影响(2)聚合物骨架型经皮制剂Polymermatrix-diffusiontype

东莨菪碱透皮贴剂Transderm–V可乐定透皮贴剂CatapresTTS

（3）复合膜型经皮给药制剂Multilayermembrane-moderatedtype背衬层：铝塑膜储库层：药物分散在压敏胶或聚合物中，液体石蜡为增粘剂控释膜：聚丙烯微孔膜粘胶层：聚异丁烯压敏胶（含一定量药物作负荷剂量）保护膜提供动力防止变干变硬控制药物缓慢释放支撑用于粘贴，缩小作用时间复合膜型经皮给药制剂背衬膜、药物贮库、控释膜、胶粘层及保护膜药物贮库:液体、软膏或凝胶控释膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜压敏胶:聚硅氧烷压敏胶和聚丙烯酸酯压敏胶(4)充填封闭型经皮制剂

Filling-closedtype雌二醇透皮贴剂Estraderm硝酸甘油透皮贴剂Transderm-Nitro芬太尼透皮贴剂Durogesic经皮给药系统的制备1.胶粘剂分散型经皮给药系统干燥含药胶液压敏胶液切割、包装涂膜叠合成品药物脱气泡背衬膜保护膜2.聚合物骨架型经皮给药系统亲水胶胶液背衬膜保护膜含药胶圆片包装机械水、丙二醇等药物（加热）凝胶浇铸、冷却切割成品3.复合膜型经皮给药系统药物＋压敏胶涂布贮库层背衬膜贮库层干燥涂布胶粘层保护膜

贮库组成胶粘层组成药物＋压敏胶胶粘层干燥

控释膜与控释膜叠合叠合切割成品4.充填封闭型经皮给药系统药物背衬膜控释膜（真空密封）药物混悬液(糊剂、凝胶、软膏)混悬介质压敏胶保护膜定量注射泵