复方丹参滴丸质量控制体系与安全性

复方丹参滴丸

质量控制体系与安全性现代中药复方丹参滴丸国家基本药物国家基本医疗保险药物全国中医医院急诊必备中成药国家中药保护品种国内上市销售第一个获得美国FDA

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国内销售额突破10亿元人民币第二次获得美国FDA

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Ⅱ期临床试验完成

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Ⅲ期临床试验启动

复方丹参滴丸发展历程

1994199820032006201020121998对药品的基本要求质量可控安全有效多靶点药理作用扩张冠脉血管，抑制血管痉挛，改善冠脉血流；降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞；抗氧化，抗炎，保护血管内皮细胞损伤，抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生；抑制血小板聚集，抗凝、促进纤溶，防止血栓形成；改善微血管循环冠心病、心绞痛糖尿病血管病变复方丹参滴丸临床适应症复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛Meta分析【研究机构】：广东省中医院【研究者】：张敏州，王磊，陈伯钧，聂广宁【发表刊物】：中西医结合心脑血管病杂志2004年6月第2卷第6期

1991-2003年间发表的22篇文献，2613例病人，均为随机对照试验，其中治疗例数1178例，l5篇RCFs对不良反应进行了观察和具体说明。结论为复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，少数病例(累计5例，0.4%)有轻微胃肠道反应，无需治疗，均可耐受。8复方丹参滴丸治疗冠心病的Meta分析98篇文章符合纳入标准，对其中10篇Jadad评分质量相对较高的文章进行系统评价，结果显示复方丹参滴丸能缓解冠心病心绞痛的发作，改善缺血心电图，降低胆固醇、甘油三酯，未发现明显副作用。结论根据本系统评价，复方丹参滴丸治疗冠心病，缓解心绞痛有效。张敏洲张俭中国新药杂志2009年第6期复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛

Meta分析【研究机构】：皖南医学院弋矶山医院安徽省药物临床评价中心【研究者】：江思艳，童九翠，孙瑞元，谢海棠【发表刊物】：实用药物与临床2007年第10卷第6期2002-2007年间发表的34篇文献，3517例病人，均为随机对照试验，其中治疗例数1915例，34篇文献中只有17篇对不良反应进行了观察和具体说明；复方丹参滴丸组只有几例轻微胃肠道反应，无需治疗，与对照组相比复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，均可耐受。复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价【研究机构】：四川大学华西医院【研究者】：王蕾熊泽宇王刚李廷谦【发表刊物】：中国中西医结合杂志2004年6月第24卷第6期【基金项目】：国际循证医学中心注册项目(SR0202)1996-2002年间发表的17篇文献，2152例病人，均为随机对照试验，纳入的文献仅4篇未报道是否存在不良反应，其余均有描述。13个研究中复方丹参滴丸组共901例有19例出现不良反应，发生率为2.1％，主要表现为胃部不适，均可自行缓解，无病例退出或中止试验；消心痛组802例中有238例出现不同程度的不良反应，发生率为29.7％，主要表现为面红、头晕头胀痛等不适，多数能耐受，有1个试验报道有5例患者因不能耐受而退出。2型糖尿病大血管并发症干预措施与控制模式研究北京医院北京大学第一医院北京协和医院大连医科大学第一附属医院大连医科大学第二附属医院复旦大学中山医院解放军第二军医大学长海医院解放军第三军医大学西南医院山东大学齐鲁医院西安交通大学第二附属医院浙江大学第一附属医院中南大学湘雅二医院中山大学孙逸仙纪念医院国家“十五”攻关项目（课题编号2001BA702B01）卫生部北京医院复方丹参滴丸对初诊2型糖尿病患者动脉内中膜厚度的影响目的：探讨复方丹参滴丸对初诊2型糖尿病患者动脉内中膜（IMT）厚度的影响。方法：599例病程1年以内的2型糖尿病患者在强化降糖、降压、降脂的基础上，随机分为复方丹参滴丸治疗组（296例）和对照组（303例），比较干预2年后颈动脉、股动脉、髂动脉IMT的变化及其与血糖、血脂的相关性。国家“十五”攻关项目（课题编号2001BA702B01）卫生部北京医院13治疗前后动脉IMT比较＃mm＃与对照组组治疗后比较，P<0.05国家十五科技攻关课题项目14初步结论颈动脉IMT能间接反映全身大血管情况,预示心脑血管疾病的发生；治疗组颈动脉IMT增厚较对照组有明显减慢趋势(P<0.05),提示复方丹参滴丸可能对初诊2型糖尿病病人的早期动脉粥样硬化有一定的保护作用。复方丹参滴丸急性毒性研究

给小鼠口服相当于700倍人临床最大剂量（16.8g/kg）的复方丹参滴丸或皮下注射350倍人用临床最大剂量（8.4g/kg）的复方丹参滴丸，观察7天无异常；复方丹参滴丸的口服LD50大于16.8g/kg，皮下注射LD50大于8.4g/kg。复方丹参滴丸长期毒性研究——3个月

复方丹参滴丸1g生药/kg、2g生药/kg

、4g生药/kg三种剂量范围下,(相当于临床剂量42倍、83倍、166倍)给药3个月对大白鼠的一般状态、血液系统、肝肾功能及器官组织未见明显的毒副作用，证明复方丹参滴丸安全无毒，可以长期服用。

复方丹参滴丸长期毒性研究——6个月大鼠按1、2和4g生药/kg∙天的剂量灌胃给予复方丹参滴丸，连续给药6个月,停药恢复34天,没有出现明显的临床毒副反应；复方丹参滴丸三个剂量均无毒性，4g生药/kg剂量是安全剂量，该剂量相当于临床剂量的166倍。复方丹参滴丸致癌安全性研究复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系，主要药物代谢亚型（CYP2E1、3A4）和主要致癌物代谢亚型（CYP1A2）无诱导效应；复方丹参滴丸本身没有遗传毒性，对2-AAF的致突变作用也没有促进效应；复方丹参滴丸无助致癌作用，对其他药物代谢无明显影响。冰片为常用中药，使用超过1000多年的历史1995年德国药申局将冰片列入到了德国常用植物药范围，明确规定用于食欲不振、消化不良、胃肠痉挛性疼痛及胃肠胀气比利时法律规定香樟都按食品在市场上销售，作为民间传统药的植物制品使用如芬兰出售冰片制剂作为OTC药治疗冠心病心绞痛中国国内大约有60余种中成药含有冰片冰片概况冰片口服给药，经肠粘膜吸收迅速，给药5分钟后即可透过血脑屏障，肾脏排泄迅速；单次静脉给药，分布半衰期为2.8分钟，进入人体后很快分布到器官和组织；消除半衰期为5.3小时，24小时后在肝、肾中的蓄积量仅占总检测量的12%和9.6%，肝肾蓄积中毒的可能性很小。冰片药代动力学研究复方丹参滴丸中冰片含量：1mg/丸，30mg/日药典规定冰片常规用量：150－300mg/日国内市场上含冰