医学遗传学课件

欢迎九十期同学

学习医学遗传学

中国医科大学

医学遗传学教研室2006年4月11第一章

医学遗传学概论

1、医学遗传学研究的对象和范围

2、遗传病的概念

3、遗传病的主要类型

4、医学遗传学分科及发展简史

5、走进基因组医学时代2第一章

医学遗传学概论

1、医学遗传学研究的对象和范围

2重点提示：1、概念：医学遗传学Medicalgenetics遗传病GeneticDisease2、遗传病的分类3、PaulingL---分子病的概念Ingram---证实血红蛋白异常GarrodAE--先天代谢缺陷的概念Avery--遗传物质是DNAWatson和Crick阐明DNA双螺旋结构3重点提示：1、概念：3第一节

医学遗传学研究的对象和范围基本概念Basicconcept4第一节

医学遗传学研究的对象和范围基本概念4

自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。生物界任何一个物种都以一定的方式延绵种族，通过什么方式哪？遗传Hereditary：

子代和亲代之间，无论是在形态构造、生理机能的特点上都相似。变异Variation：

亲代和子代之间，子代个体间不会完全相同，总会有所差异。5自从生命在地球诞生以来后，不适者消亡，适者生存。遗传变异是生物界普遍存在的生命现象，研究这种生命现象的科学——遗传学（Genetics）。

研究生物的遗传和变异的规律及物质基础（DNA或RNA）的科学。6遗传变异是生物界普遍存在的生命现象，研究这种生命现象的科学—由于研究的角度不同，产生许多分支学科：动物遗传学Animalgenetics植物遗传学plantgenetics微生物遗传学Microorganismgenetics人类遗传学Humangenetics7由于研究的角度不同，产生许多分支学科：动物遗传学An人类遗传学（HumanGenetics）：

广泛地探讨人类性状的遗传和变异的规律及物质基础。

正常——耳垂——显性性状显性——多指、并指

异常

隐性——白化病8人类遗传学（HumanGenetics）：

广泛地探讨人医学遗传学（MedicalGenetics）：

是人类遗传学的主要组成部分，是医学与遗传学相结合的一门学科。

是研究人类（个体和群体）病理性状的遗传规律及物质基础。研究遗传病的形成机理、传递方式、诊断、治疗、再发风险及预防措施，从而降低遗传病的发生及在人群中的危害。9医学遗传学（MedicalGenetics）：

最初由两部分组成:

人类细胞遗传学HumanCytogenetics

从形态学角度阐明人类性状遗传变异的物质基础。与现代分子遗传学方法结合——演变分子细胞遗传学。

人类生化遗传学HumanBiochemicalGenetics

从生物化学、代谢角度阐明人类性状遗传变异的物质基础。从分子水平揭示遗传疾病的本质——演进分子遗传学。10最初由两部分组成:10

第二节遗传病的概念

Thehereditarydisease'sconcept

遗传病GeneticDisease：是指遗传物质发生突变所引起的疾病，称为遗传病。特点：遗传物质突变；垂直传递；终生性。

11第二节遗传病的概念

Thehereditary突变

生殖细胞（或受精卵）——遗传后代突变

体细胞：引起当代个体产生疾病——不传下一代，体细胞——体细胞传递。12突变生殖细胞（或受精卵）——遗传后代12

遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素，遗传因素提供了疾病产生的遗传背景，环境因素促使疾病表现出相应的症状和体症。二者作用的大小则要具体分析，如图。遗传因素环境因素123413遗传病的发病既有遗传基础，又有环因素，遗传因素1、遗传因素决定发病：遗传因素起主导作用。如先天

聋哑、甲型血友病等。

2、基本由遗传因素决定发病：环境因素起诱导作用如：

PAH突变

苯丙酮尿症Gene————苯丙氨酸羟化酶缺乏症,

高苯丙氨酸饮食诱发疾病。

3、遗传和环境双重影响发病——多基因病。

取决于遗传度，如：哮喘，遗传度（率）80%，遗传

因素大，环境因素小。

消化性溃疡遗传度（率）30%～40%，遗传因素小，环

境因素大

4、基本由环境因素决定如外伤、人为因素。141、遗传因素决定发病：遗传因素起主导作用。如先天

聋哑在了解遗传病概念的基础上，区别：1）遗传病与先天性疾病Congenitaldisease

先天性疾病是指出生时既表现出来的疾病。大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达。而某些疾病在出生后并不表现，当发育到一定年龄Gene才表达，如成年型多囊肾病、脊髓小脑性共济失调，确实是遗传病。某些先天畸形，如海豹式婴儿，反应停（Thalidomide）事件。2）遗传病与家族性疾病Familialdisease

大多数遗传病具有家族性，而某些散发性疾病确属遗传病，如某些AR，仅有先症者发病。15在了解遗传病概念的基础上，区别：1）遗传病与先天性疾病Con

第三节遗传病的主要类型

Thehereditarydisease'smaintype

从遗传学角度分类，遗传病包括：1、单基因病

涉及一对主基因所导致的疾病。

AR——先天聋哑AD——并指、多指症XR——红绿色盲XD——抗VD佝偻病

2、多基因病

涉及多对（二对以上）基因和环境共同作用所导致的疾病。如；唇裂、精神分裂症、高血压等。

16第三节遗传病的主要类型

Theh3、染色体病染色体异常引起的疾病。

数目异常:常染色体——21三体综合征性染色体——Turner综合征

结构异常:常染色体——5p-，猫叫综合征性染色体——脆性X染色体综合征4、体细胞遗传病——肿瘤5、线粒体病——Leber视神经病（C核外基因组）173、染色体病染色体异常引起的疾病。17

第四节

医学遗传学分科及发展简史现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体——个体——细胞——分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支，包括：18第四节

1、临床遗传学Clinicalgenetics

研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。例如：一院儿科李秀玲教授-----Down综合征，细胞遗传学诊断。二院儿保科武盈玉教授----DMD、血友病、性别异常遗传教研室金春莲教授----DMD、血友病、性别异常，分子遗传学诊断，无创性产前诊断。Down综合征---FISH诊断。19

1、临床遗传学Clinicalgenetics

研究2、细胞遗传学Cytogenetic（1）1923年，PainterTS，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为XX，XY。1952年，徐道觉（HsuTC），偶然应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯定自己的发现，仍相信Painter的2n=48的结论。1956年，蒋有兴（TjioJH）和LevanA证明人的体细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程。202、细胞遗传学Cytogenetic（1）1923年，Pai细胞遗传学Cytogenetic（2）1959年LejuneJ发现Down综合征/先天愚型，是由于C中多了一条G组染色体，既21三体所致。继之发现：Turner综合征，45，X。Klinefelter综合征，47，XXY。由于染色体异常而引起疾病，于是出现了染色体病（Chromosomedisease）这一术语。现已认识100余种染色体异常综合征和一万余种罕见的异常核型。细胞遗传学是研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与疾病的关系。21细胞遗传学Cytogenetic（2）1959年3、体细胞遗传学

SomaticCellGenetics

是以体细胞（体外培养的细胞）为对象进行遗传学研究的科学。体细胞遗传学优越性在于：1/体外培养迅速、大量繁殖、传代；2/用时复苏，不用时冻存，长期保存；3/进行人为的杂交，打破种属界限，进行不同种属、不同细胞的杂交；4/可施加各种因素进行实验研究。223、体细胞遗传学

应用十分广泛：

1）杂交进行基因定位研究；如：人×鼠——TK酶基因定位2）细胞杂交与单克隆抗体的制备；3）细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究；如：NXT——细胞失去肿瘤特征4）基因转移研究；5）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。23应用十分广泛：

1）杂交进行基因定位研究；234、生化遗传学

Biochmicalgenetics

1949年，PaulingL，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳后与正常人的Hb泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念.1956年，IngramVM，的工作证实了Hbs分子结构的改变是β链第6位Aa由谷Aa→缬Aa所致。1902年，GarrodAE，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷（inbornerrorsmetablism）的概念。在此基础上建立和发展了生化遗传学。就是应用生化的方法研究遗传病的蛋白、酶的变化以及核酸的相应改变。244、生化遗传学

Bio5、分子遗传学(1)

Moleculargenetics

1944年，Avery肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是DNA，奠定了分子遗传学的基础。1953年，Watson和CrickDNA双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。1958年，Crick中心法则（centraldogma）DNA——RNA——P，遗传信息的传递原则。1961年，Jacob和Monod提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。255、分子遗传学(1)

分子遗传学(2)1967年，Khorana等，破译了全部遗传密码，使人们对遗传物质有了全新的认识。1968年，Arber等限制性核酸内切酶的发现与应用，推进了DNA重组技术的发展和应用。1977年，Sanger，提出双脱氧核苷酸法DNA测序——进行DNA序列分析。1985年，Mullis提出体外扩增DNA片段方法——PCR，人工合成DNA。分子遗传学依据上述理论和技术，研究Gene的结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。26分子遗传学(2)1967年，Khorana等，破译了全部6、肿瘤遗传学

Cancergenetics

应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。遗传学家与肿瘤学家们从C遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据。276、肿瘤遗传学

7、群体遗传学

Populationgenetics

以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率、携带者频率，以控制遗传病在群体中的播散。理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律。28

7、群体遗传学

Popu8、免疫遗传学

Immunogenetics

研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。298、免疫遗传学

9、药物遗传学Pharmacogenetics

是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。309、药物遗传学Pharmacogenetics

是药理学10、遗传毒理学Genetictoxicology

研究环境因素对遗传物质的损伤机制，即诱变剂、致畸剂、致癌剂对遗传物质的损伤，建立检测方法和手段。3110、遗传毒理学Genetictoxicology

研究11、发育遗传学

Developmentalgenetics

研究胚胎发育过程中细胞的生长、分化、组织、器官的形成的遗传机制和调控作用。3211、发育遗传学

De12、行为遗传学Behaviorgenetics

60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。70年代,行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。80年代以后，N生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点.行为是N元及其由N元所构成的回路对外界刺激的综合性反应。不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。3312、行为遗传学Behaviorgenetics

60年第五节走进基因组医学时代

人类研究自然的目的不是征服自然，而是了解自然、利用自然、改造自然，从而提高自身的生活质量。在人类研究自然的漫长道路上，对人类本身的了解是最艰难的。人类基因组计划可以说是解决这一难题的”钥匙”。人类基因组计划的完成是生物学研究的重大里程碑。更是从根本上改变了生命科学和医学研究的角度和着眼点。将遗传学和临床医学结合，将人类基因组成果转化应用到临床实践中去------走进基因组医学时代。34第五节走进基因组医学时代

人类研究自然的目的不历史回顾几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基因”的概念。大约50年后的1913年，定位第一个人类基因。1953年发现了DNA的双螺旋结构；1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。

35历史回顾几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。36又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。36

人类基因组计划

3737基本概念:

基因：DNA的功能片段。它是一种化学分子，遗传信息的物质载体，传递支配生命活动的指令，也是可以人工操作，用于改造生命属性的文件。基因组：有机体全部DNA序列。它是基因和非基因的DNA序列的总和。基因组学（genomics）：是20世纪90年代逐渐形成的以基因组为研究对象，在基因组水平研究基因和基因组的结构与功能，包括大量非基因DNA序列的结构与功能的学科。38基本概念:

基因：DNA的功能片段。它是一种化学分子，遗传信人类基因组计划就是确定人类的全部基因,使我们能够解读人类基因组。然而,我们对于基因在疾病的发生、发展中的作用及其与环境因素的关系等问题知之甚少。解读人类基因组可以在基因水平上对疾病的诊断、治疗和预防采取措施，是一种对人类生命内在因素的干预，因此，这将是医学史上的又一次革命。39人类基因组计划就是确定人类的全部基因,使我们能够解读人类该计划首先由国际人类基因组测序协作组（IHGSC）组织实施。随后Celera公司也要独立完成该计划。IHGSC是由美国（54%）、英国（33%）、日本（7%）、法国（2.8%）、德国（2.2%）、中国（1%）6个国家20个研究所的科学家组成的开放性国际协作组织，全球2800余名科学家参加了IHGSC的工作。我国科学家参加了这项计划，完成了3p末端的测序工作，31.4cM，30万bp，占人类基因组的1%。40该计划首先由国际人类基因组测序协作组（IHGSC）组织实施。1990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的10年努力，于2001年“大功告成”。2001年2月15日出版的英国《nature》杂志和2001年2月16日出版的美国《science》杂志，分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。411990年启动的人类基因组计划经过包括中国在内的多国科学家的人类基因组计划的主要目标：

制图（mapping）

遗传图：又称连锁图,以遗传多态性的遗传标记为位标,以遗传学距离为图距制作的基因图.遗传标记(RFLP,STR,SNP)

物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记,以序列长度kb/Mb为距离的基因组图.

测序（sequencing）:自动测序仪,最后完成全部碱基连接的测序图.

42人类基因组计划的主要目标：

制图（mapping）424343旨在破译人类基因组遗传密码

人类基因组学的研究，将破译DNA序列中蕴藏的全部信息，揭示人体生理和病理过程的分子基础，并逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。理论上讲人类可活？岁，至少？岁。44旨在破译人类基因组遗传密码

人类基因组学的研究，将破译DNA草图分析报告：一是人类基因数量少得惊人。一些研究人员先前预测人类约有10万个基因，但此时的研究结果却大出所料，人类基因总数在2．6383万到3．9114万个之间，约3万个左右。只比果蝇多大约1．3万个基因。二是人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。45草图分析报告：一是人类基因数量少得惊人。一些研究人员先前三是

35．3％的基因组包含重复的序列，这意味着所有这些重复序列，即原来被认为的“垃圾ＤＮＡ”应该被重新认识。四是地球上人与人之间99．99％的基因密码是相同的，人与人之间的变异仅为万分之一。46三是35．3％的基因组包含重复的序列，这意味着所有这些重复2001年2月，IHGSC宣布，人类基因组草图已经完成。草图显然存在很多重要的不足，例如，仅测出了约90％的常染色质基因组序列，而且序列之间存在147821个未检测出的空缺等等。是什么原因导致了2001年的草图遗漏了15万个“细节”呢？很多科学家都把“矛头”指向了测序技术，通常用于大片段脱氧核糖核酸（DNA）测序的“鸟枪法”存在缺陷，正是由于这种测序技术所带来的遗憾，使得2001年人类基因草图略显潦草。472001年2月，IHGSC宣布，人类基因组草图已经完成。草图IHGSC立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了3年的时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个减少到现在的341个。在2001－2003年之间，IHGSC的不懈努力终于将此草图转化为今天这张既高度精确又相当完整的人类基因组图。此外，在这段时间内，还陆续发表了关于第5、6、7、9、10、13、14、19、20、21、22号染色体和Ｙ染色体的详细评注和分析，其余12条染色体的资料不久也将发表。48IHGSC立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程国际人类基因组测序协作组（IHGSC）最近公布的最新分析结果。由美国国立人类基因组研究所（NHGR1）和能源部（DOE）领导的IHGSC宣布，人类基因组测序工作已圆满完成，其发表在2004年10月21日Ｎature（2004，431：931）上,报告对2001年2月发表的初步分析报告进行了补充。人类基因组计划（HGP）自1990年启动至2003年结束，历时共13年。49国际人类基因组测序协作组（IHGSC）最近公布的最新分析结果最新分析报告:基因组序列共包含28．5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99％以上的常染色质基因组序列；准确率为99．999％，误差小于1/10万分之一的精确版人类基因组图谱，也就是说误差率只有1个bp／10万个bp，比最初制订的目标精确了10倍。而且还进一步纠正了蛋白编码基因的数量，仅为2万～2．5万个，而非原先估计的3万～3．5万个。50最新分析报告:50被用作模式生物的低等动物秀丽隐杆线虫（C．elegans）只有1ｍｍ长，生命周期也只有短短数天，但其基因组却含有1．95万个左右的基因。同样被用作模式生物的低等植物拟南芥也有2．7万个左右的基因。而在进化上比这些低等动植物都优越得多的人类，其基因组竟然仅有2万～2．5万个蛋白编码基因。51被用作模式生物的低等动物秀丽隐杆线虫（C．elegans）只Collins说：“仅仅在10年以前，大多数科学家还认为，人类基因组大约含有10万个蛋白编码基因。3年前，当我们对人类基因组序列草图进行分析时，我们估计人类约有3万～3．5万个蛋白编码基因，这在当时已经使很多人感到震惊。而刚刚结束的分析结果发现人类基因组只含有2万～2．5万个蛋白编码基因。这使我们对人类基因组的真实情况有了更准确的了解。52Collins说：“仅仅在10年以前，大多数科学家还认为，人目前的研究结果显示，人类基因组有19599个已经获得确定的蛋白编码基因，另外还有2188段可能为蛋白编码基因的DNA序列。人类基因重复片段高达5．3％，覆盖了5．3％的人类基因组。IHGSC所完成的测序工作不仅完整而且精确。该基因组序列的资料已于2003年4月被载入免费公用数据库。53目前的研究结果显示，人类基因组有19599个已经获得确定的蛋从基因组到基因组医学

“基因组医学”（GenomicMedicine）以人类基因组为基础的生命科学和临床医学的革命。概念出现于上世纪末，它将对整个21世纪产生重大社会影响和重大经济效益。600多位全球顶尖的科学家提出。生命科学和临床医学结合，将是后基因组时代最重要的研究方向之一。可见基因组医学是一大批科学家的远见卓识。所以，2003年被称为是“基因组医学”的诞生日。54从基因组到基因组医学

“基因组医学”（GenomicMed基因和基因组已不再是一个时新的概念，而是日常医疗实践的基础。它的宗旨很明确，就是将生命科学和临床医学的研究整合在一起，将人类基因组目前已有的成果以及功能基因组学将获得的成果迅速转换为医学应用，并且开发可以推广到整个临床医学中应用。深入解读人类基因组，不但对医学遗传的研究产生重大影响，而且将会给医疗保健卫生事业带来革命性的变革。55基因和基因组已不再是一个时新的概念，而是日常医疗实践的基础。在过去几十年中，遗传医学的发展对医学的进步是显而易见的。因为有了医学遗传，大家才逐渐重视遗传学对医学的关系，关注遗传对健康的影响。虽然近二十年来医学遗传学发展很快，但其影响力还不足以改变主流医学。医学遗传学只能使医学进步，而基因组医学将可能成为改变主流医学的革命。功能基因组的研究，主要包括蛋白质组、转录组、代谢组、癌基因组、疾病基因组、药物基因组、环境基因组和行为基因组等。56在过去几十年中，遗传医学的发展对医学的进步是显而易见的。因为如:蛋白质组计划，中国也参与了。选择八万个蛋白质中有代表性的3000－5000个蛋白质，用计算机模拟它们的折叠，把三维结构搞清楚。转录组的研究也进展较快，已确认的转录子有一万多个，有望在几年之内可以了解所有的真基因。57如:57癌症研究有很大进展，直肠癌在美国有90％治愈率，即五年生存率，而这个数字在十年前是60％。现在美国多数癌症平均5年生存率为50％，癌症不再是一个不治之症。英国开始建立癌基因组。癌基因组的两个目标：58癌症研究有很大进展，直肠癌在美国有90％治愈率，即五年生1）将所有与癌症有