血糖波动的评价指标-平均血糖波动幅度的临床意义及研究进展

作者：上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科

莫一菲，周健，贾伟平

高血糖是糖尿病的标志以及导致慢性并发症的主要原因，其不良作用主要体现在慢性持续的高血糖和血糖波动两方面。长期持续的高血糖对糖尿病慢性并发症的危害已经明确，而近年来的研究表明血糖波动亦可能与糖尿病并发症的发生、发展有关。因此，在制定治疗方案时可能需要兼顾减轻血糖波动以更理想地控制血糖。这其中亟须解决的问题是建立起计算简单又有临床意义的血糖波动评价指标。虽然已有许多指标可以用来评估血糖波动，但迄今为止还没有统一公认的最佳指。而平均血糖波动幅度（meanamplitudeofglycemicexcursion，MAGE）作为反映血糖波动的重要指标，在动态血糖监测（continuousglucosemonitoring，CGM）快速发展的今天正越来越受到人们的重视。然而MAGE的计算方法使许多临床工作者感到困惑，其临床价值也争议不断。本文就MAGE及血糖波动的相关研究进展作一综述。

一、MAGE的计算方法及特点

早在1970年，Service等就提出了MAGE这一指标来反映糖尿病患者单日内血糖的波动情况。其计算公式为：(当λ>ν时)。其中，λ为每次有效血糖波动的最大值和最小值之差；χ为有效波动的次数；ν可以根据研究目的而定，一般取24h平均血糖的1个标准差（standarddeviation，SD）。计算步骤如下：（1）计算患者24h内血糖值的SD；（2）每次血糖波动的波峰和波谷之差称为血糖波动幅度（amplitudeofglucoseexcursion，AGE），只有当血糖波动上升支或下降支的AGE大于1个SD时被认为是有效的AGE；以第1个有效的AGE方向为准，来计算各个有效AGE的值;（3）计算所有AGE的均数，即MAGE。具体如图1示：（1）计算各个血糖点的SD为4.4mmol/L，并以1个SD为阈值来判断有效的血糖波动;（2）第1个血糖波动下降支的AGE为18.5mmol/L-11.56mmol/L=6.94mmol/L。上升支的AGE为17.89mmol/L-11.56mmol/L=6.33mmol/L，均大于4.4mmol/L，故为有效的血糖波动；由于以第1个有效波动AGE的方向为准，故此后有效血糖波动的AGE计算均为下降支的AGE。第2个血糖波动，虽然上升支的AGE大于4.4mmol/L，但其下降支的AGE=17.89mmol/L-15.94mmol/L=1.95mmol/L，小于4.4mmol/L，故不是有效的血糖波动。而第3个及第4个血糖波动均为有效的血糖波动，其中第3个下降支的AGE：24mmol/L-7.61mmol/L=16.39mmol/L。第4个下降支的AGE：15.11mmol/L-8.67mmol/L=6.44mmol/L;（3）MAGE=（6.94mmol/L+16.39mmol/L+6.44mmol/L）/3=9.92mmol/L。由此可见，MAGE的特点是将振幅未超过一定阈值的细小波动滤去，从而真正反映血糖的波动程度而非离散特征。而这里的“阈值”可以根据需要，人为地选择0.5SD、1SD、1.5SD等。通常选择1SD，这是因为正常人随进餐后的血糖亦呈现波动性变化，而进餐后的血糖波动恰好大于1个SD。

MAGE的临床意义和平均血糖值不同，旨在体现出1d内血糖的波动幅度。Service等最初通过比较3名正常人，3例血糖控制稳定的糖尿病患者和8例血糖不稳定的糖尿病患者发现，血糖稳定患者的MAGE较正常人的MAGE显著升高；而血糖不稳定的糖尿病患者MAGE较血糖稳定患者显著增高。因此Service等认为高MAGE是血糖不稳定的一个重要特征。其后，Service等提出，控制以MAGE为代表的血糖波动是血糖管理的重要内容，并报道了在胰岛素强化治疗的2型糖尿病中，MAGE与血糖的标准差、M值相关。2006年，Monnier等研究发现，作为反映机体氧化应激的指标，糖尿病患者的24h尿8-异前列腺素F2α比正常人的显著增高；且其与MAGE高度相关(r=0.86,P<0.001)，与其他的血糖波动指标相关性较弱。故Monnier等提出MAGE是最能体现血糖波动的“金标准”。

二、MAGE及血糖波动的相关研究进展

1．血糖波动与氧化应激：Monnier等研究显示血糖波动和氧化应激存在相关性。Ceriello等采用正胰岛素高葡萄糖钳夹技术，发现在2型糖尿病患者中血糖波动对血管内皮功能和氧化应激的不利影响比持续的高血糖更为严重。但是，在1型糖尿病患者中，却没有发现上述关系。如Wentholt等证实了1型糖尿病患者的MAGE和24h尿8-异前列腺素F2α排泄率无相关性。针对上述问题，Monnier等最近开展了一项由139例糖尿病患者参与的研究，结果显示口服降糖药治疗的2型糖尿病患者氧化应激水平显著高于胰岛素治疗的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者。口服降糖药治疗的2型糖尿病患者氧化应激水平与HbA1c及MAGE均呈显著正相关，而在胰岛素治疗的2型糖尿病以及1型糖尿病患者中，上述相关性消失。同时口服降糖药治疗的2型糖尿病患者加用胰岛素后氧化应激水平明显下降，而加用其他口服降糖药则无显著改变。研究结果表明：(1)平均血糖水平升高和血糖波动增大都会在2型糖尿病中造成氧化应激；大幅度的血糖波动可以加速氧化应激；(2)胰岛素对机体的氧化应激有抑制作用。Ceriello等最近也证实在急性高血糖环境下，胰岛素可以减少氧化应激和内皮功能失调的产生，为上述难题初步提供了较为一致的解释。

限制，有学者认为只有当连续测定血糖时，MAGE才会比较准确。这使得它在糖尿病患者自我监测时得不到很广泛的应用。尽管如此，目前大部分学者们一致认为MAGE是所有反映血糖波动的指标中最重要的一个，且如今CGM的广泛应用也将为MAGE的发展提供更广阔的空间。

2．研究方向：（1）利用电脑软件自动计算统计：虽然MAGE是反映血糖波动的重要指标，但它的计算过程繁琐且易出错，因此开发计算机软件就成为了一条必经之路。Fritzsche等开发了一款以Windows界面为基础、使用简便的软件。它可以通过CGM系统的数据快速、准确地计算出糖尿病患者的MAGE。软件的计算方法和人工计算方法相似，通过将CGM系统的数据绘图，自动寻找大于1SD的血糖波动幅度，从而得出MAGE。作者还通过对474例门诊患者回顾性分析，认为软件计算和人工计算的MAGE结果无显著差异。Baghurst也报道了2种通过计算机来计算MAGE的程序，并提出这两种算法在CGM和自我血糖监测中都可以准确地计算MAGE。同时，Baghurst还对Service等的MAGE的计算方法做出了补充，完善了MAGE的定义，优化了其计算方式。另外，如何统一MAGE的算法也成为了很重要的问题。Rodbard提出不同研究者开发的MAGE软件算法可能会对同一数据库得到不同的结果，因此，将MAGE算法标准化，达到统一的认识也是发展MAGE的关键。在未来，基于计算机平台的MAGE软件必定能将医生们从繁琐的手工计算中解放出来，使MAGE得到更广泛的应用。（2）前瞻性研究：目前大量的基础研究已证实血糖波动可能通过激发氧化应激、损伤内皮细胞功能等途径而导致血管病变。但由于缺乏前瞻性研究的支持，使血糖波动对糖尿病患者的危害到底存在多大的影响还未得到共识。因此评估MAGE与糖尿病慢性并发症的关系仍然需要大样本、长期、前瞻性、特别是使用CGM系统的研究。现阶段还可以利用已完成的各项大型研究的数据库，获取其中血糖波动的指标，以慢性并发症为终点指标，分析其与血糖波动的关系。

五、小结

目前已有许多研究表明血糖波动与糖尿病慢性并发症相关，血糖波动也可能成为糖尿病血糖管理的重要内容。而在所有反映血糖波动的指标中，MAGE从设计原理到与氧化应激、糖尿病慢性并发症的关系上均有其独特的优