第三章-解热镇痛药和非甾体抗炎药课件

第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药1beng思考..为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章里学习？..二者的联系和区别是什么？2beng第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics3beng解热镇痛药的作用..解热–使发热的体温降至正常..镇痛–对慢性钝痛有良好的作用–常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等4beng解热作用

▽发热机制：病原体及其毒素→刺激中性粒细胞→释放内热原（IL－1、TNF）→下丘脑前部→合成、释放PG前列腺素↑→体温调节中枢→调定点提高至37℃以上→产热↑、散热↓→体温↑体温调节中枢：下丘脑5beng解热镇痛药的解热作用部位▽发热机制：

…….合成、释放PG前列腺素↑→体温调节中枢→……….→体温↑..作用于下丘脑的体温调节中枢，–使发热的体温降至正常。..对正常的体温无影响6beng炎症疼痛机制：组织损伤或发炎→释放致痛物质（缓激肽、组胺、5－HT、PG）→痛觉感受器→疼痛；

▽PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质neuromodulator作用）；

▽药物抑制PG合成，提高痛阈。7beng解热镇痛药的镇痛作用部位炎症疼痛机制：.组织损伤或发炎→……PG→痛觉感受器→疼痛；.药物作用于外周抑制环氧酶,抑制PG合成，–对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用8beng作用靶点..前列腺素（Prostaglandine，PG）..作用机理：–抑制Prostaglandine的生物合成..实验依据：–在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用–解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行9beng前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。10beng解热镇痛药与镇痛药比较..作用部位外周中枢..作用靶点环氧酶

阿片受体

–不能代替吗啡类使用–它只对中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效；..牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛–无成瘾性（非处方药）11beng分类（结构）..水杨酸类（阿司匹林）..苯胺类（对乙酰氨基酚）..吡唑酮类（安乃近）–发现都较早–临床上应用的时间较久12beng13beng阿司匹林..Aspirin..乙酰水杨酸14beng结构和化学名..2-乙酰氧基苯甲酸..（2-Acetoxybenzoicacid）15beng发现-早期历史..在公元前五世纪Hippocrates..描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛医学始祖希波克拉底（Hippocrates，公元前460——前337年）16beng发现-早期历史在1838年水杨酸首次从植物提取出来。17beng发现-水杨酸..1860年Kolbe（科尔贝，德国）合成..开辟了一条工业生产的道路18beng发现-水杨酸..不久水杨酸的衍生物在临床上使用..1875年水杨酸钠作为在临床上使用..1886年水杨酸苯酯应用于临床19beng发现..乙酰水杨酸于1853年被合成..在1899年开始药用。20beng作用百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等21beng作用靶点..不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂..抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成–具有强效的抗血小板凝聚作用,防止血栓形成.22beng老药新用途..用于心血管系统疾病的预防和治疗..最近研究还表明：对结肠癌有预防作用..其应用范围不断被拓展23beng不良反应..对胃粘膜的刺激作用..可引起胃及十二指肠出血等症–游离羧基存在–将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）24bengAspirin衍生物贝诺酯（扑炎痛）风湿性关节炎和其他发热引起的疼痛；适用于儿童

赖氨匹林可供注射用

二氟尼柳，消炎镇痛作用强

25beng构效关系26beng代谢..代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，–并以此从肾脏排出体外27beng理化性质..1,水解及产物的变化..2,氧化..3,鉴别反应28beng水解及产物的变化..水解生成水杨酸，..水杨酸较易氧化–酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快..碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行29beng鉴别反应..Aspirin的水溶液加热放冷后..与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色30beng鉴别反应..Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后..与稀硫酸反应–析出白色沉淀，并发出醋酸臭气31beng【鉴别】(1)取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。(2)取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。32beng合成33beng杂质—水杨酸..未反应的原料..产品储存水解产生水杨酸..检查法–用铁盐产生紫堇色，检查游离水杨酸的存在34beng【检查】游离水杨酸限量检查1.取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液〔取盐酸溶液(9→100)1ml，加硫酸铁铵指示液2ml后，再加水适量使成100ml〕1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液比较，不得更深(0.1％)。配制对照液水杨酸（0.1g／1000）精密称取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1ml、水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀35beng过敏性杂质..合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成–可引起过敏反应–含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响36beng其它杂质..药典规定应检查碳酸钠中不溶物37beng药物的合成与杂质杂质水杨酸过敏性杂质合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成其它杂质药典规定应检查碳酸钠中不溶物38beng39beng对乙酰氨基酚..Paracetamol..扑热息痛40beng结构和化学名..N-（4-羟基苯基）乙酰胺..（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）41beng发现-乙酰苯胺..在1886年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。–其毒性太大..可导致出现高铁血红蛋白和黄疸–在临床上已不用42beng发现-非那西汀..随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，..在1887年合成非那西汀（Phenacetin），–对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，–曾广泛用于临床43beng非那西汀被撤消..70年代发现Phenacetin非那西汀对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性..被各国陆续废弃使用44beng发现-Paracetamol..1893年上市的解热镇痛药..良好的解热镇痛作用–临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等..毒性低于非那西汀Phenacetin。45beng发现-Paracetamol..上市50年后发现是非那西汀Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物..在非那西汀被撤消后，成为主要用药46beng与Aspirin比较..解热镇痛作用与Aspirin相当..无抗炎作用..对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。（阿司匹林过敏反应：“阿司匹林哮喘”。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。）47beng导致肝中毒体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽，使得代谢物与谷胱甘肽(GSH)的结合成为主要的代谢途径但当肝脏内谷胱甘肽的消耗得不到及时补充时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积。大剂量对乙酰氨基酚中毒48beng对乙酰氨基酚是最为常见的解热镇痛药常见的镇痛药、感冒药里多有添加。用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、牙痛等。白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、克感敏、速效伤风胶囊、感冒灵、去痛片、散利痛、儿童退热片等中均含扑热息痛，剂量约120-500mg不等。49beng白加黑【主要成份】

每片含日用片夜用片

对乙酰氨基酚325mg325mg

盐酸伪麻黄碱30mg30mg

氢溴酸右美沙芬15mg15mg

盐酸苯海拉明

0.25mg【包装】

铝塑，每盒1板，每板含日用片10片，夜用片5片【生产企业】东盛科技盖天力制药股份有限公司白加黑组方独特，黑白分明，白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡得香！50beng泰诺感冒片【制剂规格】每片含对乙酰氨基酚0.325g、伪麻黄碱0.03g.右美沙芬0.015g.扑尔敏(马来酸氯苯那敏)0.002g。【适应证】普通感冒、花粉症及其它上呼吸道过敏引起的鼻粘膜充血水肿、咳嗽、眼部瘙痒、流涕、喷嚏、轻微疼痛、头痛发热。用法用量：成人每6小时1～2片，6～12岁儿童每6小时1片。51beng警惕扑热息痛的毒副反应在扑热息痛的用药过程中必须严格掌握剂量，每次口服0.25-0.5克，每日剂量不得超过2克，用药不得超过10日，且3岁以下小儿最好不用，原有肝、肾功能不全者避免使用。在服用含扑热息痛的合成剂时，必须事先读说明书，弄清剂量再服，并应注意避免两种或三种扑热息痛复合剂同时服用，以防服用过量。如果该药不超量服用，不长久服用，仍然是安全的药物之一。

52beng理化性质..1,稳定性..2,水解性..3,鉴别反应53beng稳定性..本品在空气中稳定..水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关54beng水解性..在酸性介质中水解生成对氨基酚55beng鉴别反应-1..水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色56beng鉴别反应-2..芳伯胺特征反应–其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应生成重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成红色的偶氮化合物57beng合成58beng主要杂质..药典规定应检查对氨基酚–对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠[Na2Fe(CN)5NO]

试液作用呈色59beng主要学习内容重点药物–阿司匹林和扑热息痛..药物的合成与杂质..药物代谢与毒性60beng第二节非甾体抗炎药Nonsteroidal

AntiinflammatoryAgents61beng炎症机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等62beng抗炎药物的作用治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病63beng解热镇痛药除苯胺类外，解热镇痛药多具有抗炎作用但长期和大量使用有胃肠道反应64beng简介始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展65beng甾体抗炎药氢化可的松醋酸地塞米松66beng甾体..四环脂烃化合物..环戊烷多氢菲母核甾67bengNSAIDsNSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础——抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)68beng分类吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它69beng重点学习药物吡唑酮类-羟布宗邻氨基苯甲酸类-甲芬那酸吲哚乙酸类-吲哚美辛芳基烷酸类-布洛芬其它-吡罗昔康70beng71beng羟布宗Oxyphenbutazone羟基保泰松72beng4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione73beng理化性质1，酸性2，鉴别74beng酸性3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性

易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液75beng鉴别酸水解后重排，呈芳伯氨反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与b-萘酚偶合生成橙色沉淀76beng77beng甲芬那酸MefenamicAcid78beng结构和化学名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸

2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid79beng结构特点苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更适合于抗炎药物受体的要求80beng同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸81beng82beng吲哚美辛Indometacin消炎痛83beng结构和化学名1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）84beng理化性质1，酸性2，水解性3，鉴别反应85beng酸性

pKa

=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液86beng水解性可被强酸或强碱水解

水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感87beng水解产物的变化脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质88beng鉴别反应本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色89beng布洛芬Ibuprofen异丁苯丙酸90beng结构和化学名

a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

a-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid91beng理化性质酸性（pKa5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液92beng鉴别反应异羟肟酸铁盐反应93beng体内消旋