多发性硬化课件-参考

多发性硬化MultipleSclerosis,MS1多发性硬化1

髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜周围神经髓鞘:来源于雪旺细胞中枢神经髓鞘:来源于少突胶质细胞

保护轴索

传导冲动

绝缘作用髓鞘组成&生理功能髓鞘的生理功能2髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜保护轴索传导冲动病理特点①神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性小病灶，或由一个或多个病灶融合而成的较大病灶②分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整3病理①神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性小病灶，或由一个破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图4破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘

正常髓鞘的脱髓鞘病原发性继发性

多发性硬化视神经脊髓炎同心圆硬化播散性脑脊髓炎

缺血性卒中

CO中毒脑桥髓鞘中央溶解症其他因素(脑外伤\肿瘤等)

髓鞘形成障碍性疾病

异染性脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良免疫介导的炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类5正常髓鞘原发性继发性多发性硬化缺血性卒中髓鞘形成异

发病率较高呈慢性病程倾向于年轻人罹患估计全球年轻

MS患者约100万MS主要临床特点MS是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病

CNS散在分布的多数病灶病程中缓解复发症状\体征空间多发性

&病程时间多发性概念6发病率较高MS主要临床特点MS是以中枢神经系统(CNS)白

流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒

迄今不明,MS可能是T细胞介导的自身免疫病

用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,造成MS

实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠,也可引起EAE1.病毒感染&自身免疫病因&发病机制7流行病学:MS与儿童期病毒感染有关,如嗜神经病毒(麻分子模拟学说

感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近

T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变1.病毒感染&自身免疫病因&发病机制8分子模拟学说感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞1.MS有明显家族倾向两同胞可同时罹患约15%的MS患者有一患病亲属患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用,决定MS发病风险2.遗传因素病因&发病机制9MS有明显家族倾向MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互MS发病率随纬度增高而呈增加趋势MS在高社会经济地位群体较常见提示与贫穷无关3.环境因素病因&发病机制发病率:北欧\北美\澳洲温带约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万中国预测为2:10万,面对较大的人口基数,MS仍是严峻问题10MS发病率随纬度增高而呈增加趋势MS在高社会经济地位群体局灶性\散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套病理11局灶性\散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶临床特点MS急性\亚急性&慢性起病我国急性\亚急性较多MS临床表现复杂临床表现12临床特点MS急性\亚急性&慢性起病临床表现12≥1个肢体无力\麻木\刺痛感单眼突发视力丧失\视物模糊&复视,平衡障碍膀胱功能障碍(尿急或不畅)急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失持续数d\数w消失,缓解期数mon\数y1.首发症状临床表现13≥1个肢体无力\麻木\刺痛感1.首发症状临床表现13

2.复发

感染可引起复发女性分娩后3个月易复发体温升高能使稳定的病情暂时恶化复发次数可多达10余次或更多,多次复发后无力\僵硬\感觉障碍\肢体不稳\视觉损害&尿失禁可愈来愈重临床表现142.复发感染可引起复发临床表现14(3)眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/3病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹脑桥旁正中网状结构(PPRF)→一个半综合征少见:中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕

\构音障碍\吞咽困难3.常见的症状体征临床表现(1)常见不对称痉挛性轻截瘫,下肢无力&沉重感(2)视力障碍自一侧,再侵犯另侧;或两眼先后受累发病较急,常缓解-复发,数周后可恢复15(3)眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/33.常见的3.常见的症状体征临床表现(5)半数病例共济失调,Charcot三主征(眼震\意向震颤\吟诗样语言),仅见于部分晚期患者

(4)半数患者感觉障碍,包括深感觉障碍&Romberg征(6)神经电生理证实,MS可合并周围N损害,如PN\多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分)(7)可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等163.常见的症状体征临床表现(5)半数病例共济失调,Ch3.常见的症状体征临床表现失语症偏盲锥体外系运动障碍严重肌萎缩&肌束颤动MS极罕见的症状,可作为除外标准173.常见的症状体征临床表现失语症MS极罕见的症状,可作为颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散→大腿&足(颈髓受累征象)

年轻患者典型三叉神经痛,双侧应高度怀疑4.MS发作性症状球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等,但极少以首发症状出现

。倾向以固定模式频繁发作，可完全缓解。临床表现18颈部过度前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱年轻患者典型三叉不对称性痉挛性轻截瘫视力下降:视神经可与脊髓先后或同时受累眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹眼球震颤感觉障碍:不对称性或杂乱性束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛共济失调Charcot三联征临床表现MS特征性症状&体征(8点)19不对称性痉挛性轻截瘫临床表现MS特征性症状&体征(8点)19病程分型临床表现复发-缓解(R-R)型MS临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解,可急性发病或病情恶化,之后可以恢复,两次复发间病情稳定继发进展(SP)型MSR-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发原发进展型MS约占10%,起病年龄偏大(40~60岁),发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展,发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少进展复发型MS临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发良性型MS约占10%,病程呈现自发缓解临床分型:根据病程分为五型,与治疗决策有关20病程分型临床表现复发-缓解(R-R)型MS临床最常见，约占8CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis)&正常(一般<15×106/L)约1/3急性起病&恶化病例可轻~中度增多,通常不>50×106/L>此值应考虑其他疾病而非MS约40%MS病例CSF-Pr轻度增高

可为MS临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代1.脑脊液(CSF)检查辅助检查21CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis)(2)IgG鞘内合成检测

MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]IgG指数>0.7提示鞘内合成,约>70%MS患者(+)CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相似1.脑脊液(CSF)检查辅助检查22(2)IgG鞘内合成检测①CSF-IgG指数(IgG鞘内合②CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)

琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术

OB阳性率达95%↑(2)IgG鞘内合成检测CSF-OB并非MS特有

Lyme病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组织病CSF也可检出1.脑脊液(CSF)检查辅助检查23②CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)

同时检测CSF&SCSF-OB(+),SOB(－)

才支持MS诊断(2)IgG鞘内合成检测1.脑脊液(CSF)检查辅助检查24同时检测CSF&SCSF-OB(+),S

视觉诱发电位(VEP)

脑干听觉诱发电位(BAEP)

体感诱发电位(SEP)50%~90%的MS患者可有一&多项异常MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长,波幅降低

2.诱发电位辅助检查25视觉诱发电位(VEP)MS脱髓鞘病变使2.诱发电位

大小不一类圆形

T1WI低信号\T2WI

高信号多位于侧脑室体部

\前角&后角周围

\半卵圆中心\胼胝体,

或为融合斑可有强化3.MRI检查MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化

辅助检查26大小不一类圆形3.MRI检查MS患者MRI显示脑室周围白MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\增强后强化3.MRI检查辅助检查27MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\增强后强化3.MRT2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶辅助检查3.MRI检查28T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者M典型病灶：T2WI29典型病灶：T2WI29典型病灶：Gd-T1WI30典型病灶：Gd-T1WI30典型病灶：脑室周围典型病灶：脑室周围31典型病灶：脑室周围典型病灶：脑室周围31典型病灶：天幕下病灶32典型病灶：天幕下病灶32典型病灶：近皮层病灶33典型病灶：近皮层病灶33典型病灶：脊髓纵向长度<2个锥体高度横断面不完全横贯损害通常偏位1个脊髓病灶相当于1个脑内病灶增强少见脊髓水肿少见34典型病灶：脊髓纵向长度<2个锥体高度34不典型病灶：肿瘤样病例:男,12岁

右侧肢体无力伴麻木10天35不典型病灶：肿瘤样病例:男,12岁

右侧肢体无力伴麻不典型病灶：肿瘤样大病灶病例:男,64岁

反复发作肢体无力肿瘤样脱髓鞘36不典型病灶：肿瘤样大病灶病例:男,64岁

反复发作肢典型病灶：大病灶增强病灶病例:男性,33岁头痛，嗜睡，左侧肢体麻木1周37典型病灶：大病灶增强病灶病例:男性,33岁37不典型病灶：伴出血的病灶病例:男性，22岁

发热，头痛1周，伴右肢活动受限38不典型病灶：伴出血的病灶病例:男性，22岁

发热，头痛1周

目前国内尚无MS诊断标准

Poser(1983)MS诊断标准可简化如表1.诊断诊断&鉴别诊断

确诊MS准则缓解-复发病史症状体征提示CNS一个以上分离病灶39目前国内尚无MS诊断标准1.诊断诊断&鉴别诊断确诊MSPoser(1983)的MS诊断标准诊断分类诊断标准(符合其中1条)1．临床确诊MS①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据②病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2．实验室检查支持确诊MS①病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSFOB/IgG②病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSFOB/IgG③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSFOB/IgG3．临床可能MS①病程中两次发作,一处病变的临床证据②病程中一次发作,两个不同部位病变临床证据③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4．实验室检查支持可能MS病程中两次发作,CSFOB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位,须间隔至少一个月,每次发作须持续24小时诊断&鉴别诊断1.诊断40Poser(1983)的MS诊断标准诊断分类诊断标准(符合其MS临床特点要点提示

缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一个以上的分离病灶是长期以来指导临床医生确诊MS的准则41MS临床特点要点提示缓解-复发的病史&症状体征提示CNS一

脑动脉炎,脑干或脊髓血管畸形伴多次出血发作系统性红斑狼疮可通过病史\MRI&DSA鉴别诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(1)复发性疾病42脑动脉炎,脑干或脊髓血管畸形伴多次出血发作诊断&鉴别诊断2

颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变

MRI可鉴别进展缓慢的脑干胶质瘤CTT1强T1T2诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(2)脑干胶质瘤43颇似亚急性进展的进展缓慢的脑干胶质瘤CTT1强T1T2诊断

→脊髓病&脑病

MRI多发白质病变流行病史可资鉴别Lyme病的MRIT2T2诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(3)神经莱姆病44→脊髓病&脑病Lyme病的MRIT2T2诊断&鉴别诊断2.→脊髓压迫症进行性痉挛性截瘫,伴后索损害与脊髓型MS鉴别脊髓MRI可确诊诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(4)颈椎病45→脊髓压迫症诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(4)颈椎病45CNS多灶复发病损类固醇治疗反应好

MRI脑室旁病损类似MS斑块但CSF无OB

病情不缓解2例淋巴瘤的MRI影像T1T2T2T1强诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断(5)大脑淋巴瘤46CNS多灶复发病损2例淋巴瘤的MRI影像T1T2T2T1强1.药物治疗

抑制炎性脱髓鞘病变进展防止急性期病变恶化&缓解期复发晚期对症&支持疗法,减轻神经功能障碍带来痛苦治疗目的471.药物治疗抑制炎性脱髓鞘病变进展治疗目的47

抗炎&免疫调节作用

MS急性发作&复发加速急性复发恢复缩短复发期病程不能预防复发可出现严重副作用①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中~重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3~5d一疗程,泼尼松1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐渐减量②泼尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程4~6w(发作较轻病人)(1)皮质类固醇治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS48抗炎&免疫调节作用①甲基泼尼松龙(methylpredniIFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果明显IFN-b1a对维持病情稳定有效IFN-b1a&IFN-b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用药批准在美国&欧洲上市免疫调节作用抑制细胞免疫(2)b-干扰素疗法治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS49IFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果明显IFN-

耐受性较好发生残疾较轻IFN-b1a(Rebif)治疗首次发作MS:22vg&44vg,皮下注射,1~2次/wIFN-b1a(Rebif)确诊的RRMS:22vg,2~3次/w(2)b-干扰素疗法治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS50耐受性较好IFN-b1a(Rebif)治疗首次发作MSIFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛,偶引起局部坏死\血清转氨酶轻度↑\白细胞减少&贫血,妊娠应立即停药IFN-b1a&IFN-b1b

通常需持续用药2年以上用药3年疗效下降IFN-b1a可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害,

严重过敏反应如呼吸困难

常见副作用:流感样症状持续24~48h,2~3mon后通常不再发生(2)b-干扰素疗法治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS51IFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛,偶引起局部坏死\国际MS协会推荐(3)醋酸格拉太咪尔(Glatirameracetate)

是人工合成的亲&力>天然MBP的无毒类似物可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法20mg/次/d,皮下注射

注射部位可产生红斑,约15%病人注射后出现暂时性面红\呼吸困难\胸闷\心悸&焦虑等治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MSGlatirameracetate&IFN-b作为MS复发期首选治疗52国际MS协会推荐(3)醋酸格拉太咪尔(Glatiramer2~3mg/(kg·d)\p.o

可降低MS复发率不影响残疾的进展(4)硫唑嘌呤(azathioprine)治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS532~3mg/(kg·d)\p.o(4)硫唑嘌呤(azat

0.4g/(kg·d)\3~5d

降低RRMS复发率疗效肯定宜复发早期应用根据病情加强治疗1次/mon,0.4g/(kg·d),

连续3~6mon(5)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg)治疗1.药物治疗复发-缓解(R-R)型MS540.4g/(kg·d)\3~5d(5)大剂量免疫球蛋白静治疗方法尚不成熟,皮质类固醇无效可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳临床中等疗效时毒性很小可抑制细胞&体液免疫,具有抗炎作用慢性进展型+中-重度残疾MS患者MTX7.5mg/w,po,治疗2年(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)治疗1.药物治疗继发进展(SP)型MS55治疗方法尚不成熟,皮质类固醇无效可显著减轻病情恶化,继发

环磷酰胺宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS(2)抗肿瘤药硫唑嘌呤(azathioprine)

环磷酰胺(cyclophosphamide)

可拉屈滨(cladribine)

米托蒽醌(mitoxantrone)

有助于终止SP型MS进展治疗1.药物治疗继发进展(SP)型MS56环磷酰胺(2)抗肿瘤药有助于终止SP型MS进展治疗1.

剂量2.5mg/(kg·d)之内,>5mg/(kg·d)易发生肾中毒,

需监测血清肌酐水平(<1.3mg/dl),分2~3次,p.o84%的患者出现肾脏毒性,高血压常见(3)环孢霉素A(cyclosporineA)

强力免