关注抗炎保肝治疗

抗炎保肝治疗的地位和作用要点

概要

CHB及其他肝病中的抗炎抗纤维化临床常用的抗炎治疗药物引起肝损伤的因素肝损伤病毒非酒精性脂肪性肝炎（NASH))酒精药物自身免疫胆管性血吸虫遗传性代谢疾病对因治疗对症治疗抗肝纤维化抗肝硬化治疗抗癌治疗肝脏移植病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代谢性疾病等抗病毒戒酒停药改变生活习惯加强运动细胞异常增生基质增加炎症反应肝细胞膜的损伤脂质代谢紊乱能量代谢紊乱自由基引起损伤肝纤维化肝硬化肝细胞坏死保肝药作用点肝细胞癌肝功能衰竭肝病发展的不同阶段及治疗重点肝病的治疗原则重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，但同时，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段肝损伤的基本治疗策略病因治疗：消除各种致肝损害的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物、人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法＋营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植病因治疗抗炎保肝治疗退黄降酶免疫调节抗肝纤维化最重视基层医生比较注重普遍重视不够目前慢性肝病治疗的主要对策CHB及其他肝病中的抗炎抗纤维化

HBVCTLDCCD4NKNKTMHBV肝细胞necrosisapoptosisFibrosisT肝细胞TNFIL-1IL-6TGFFreeradicalsPGELBIL-12IL-12IFN-PMNHBV的发病机理示意图发病机理总结NK和NKT细胞在肝脏局部抗病毒免疫中具有重要作用CTL介导的细胞溶解效应清除病毒细胞因子介导的非细胞溶解效应非特异性炎症反应损伤肝细胞乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素但抗病毒治疗并不能解决所有问题！

cccDNA难以清除病毒的变异耐药而出现病情发作部分病人应答不佳而导致病情持续进展病毒抑制但炎症仍然会持续进展乙型肝炎治疗－抗病毒是关键抗HBV药物及相关重要研究的时间1992IFN被批准CHB治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4新型治疗药物+监测水平不断发展的指南2001200520072004200620082003APASL7AASLD9USTreatment

Algorithm10APASL11USTreatment

Algorithm8USTreatment

Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15:825-841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3-S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87-106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-861.7.LiawYF,etal.

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JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL12如何改善肝组织学和防止疾病进展?防止疾病进展和改善肝组织学是慢乙肝治疗的目标1–3把HBV降到不可测水平以高基因屏障药物维持持久的病毒抑制1强效抑制防止耐药+

双重保护改善肝组织学长期抑制病毒复制逆转肝纤维化?无治疗或治疗无效FibrosisCirrhosis1.KeeffeE.ClinGastroenterolHepatol.2008;6:1315–41.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–83.3.LokA&McMahonB.Hepatology.2007;45:507–39.病毒复制得不到控制肝纤维化肝硬化慢性HBV感染抗炎保肝治疗－对症治疗/ohrms/dockets/ac/05/slides/9.组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化HBV复制

(通过血清HBVDNA测得)肝脏炎症ALT升高疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡抗病毒治疗改善炎症改善肝组织病理，预防及改善肝纤维化ALT下降耐药性阻抑《慢性乙型肝炎防治指南》抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应抗炎保肝治疗的作用保护肝细胞，缓解免疫系统清除病毒时对肝细胞的损害程度改善抗病毒药物治疗中或治疗后出现的肝功能损害减轻抗病毒药物治疗中因出现YMDD变异而发生肝细胞受损、肝功能损害减轻抗病毒药物停药后因野生株复制而发生肝细胞受损、肝功能损害病毒性肝病应用保肝药指征应用干扰素抗病毒治疗时，ALT>10×ULN、TBil>50μmol的患者；或应用干扰素过程中ALT或AST继续上升>10×ULN者应用核苷类似物过程中ALT持久波动或ALT复升（除外耐药因素）者在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，ALT、AST仍异常者暂不适宜应用干扰素及核苷类似物的慢性乙、丙肝炎，肝硬化代偿或失代偿患者，ALT、AST异常者根据病情和患者意愿结合经济状况适当选用关注肝纤维化慢性肝病自然病程AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25王宝恩肝纤维化研究的几点意见第十六次全国中西医结合肝病学术会议2007.8.17肝纤维化正常肝脏肝硬化5年发生率12-25%5年发生率6-15%5年发生率20-30%肝癌肝衰竭HBV

肝纤维化形成的病理机制各种病因静止期HSC活化期HSC肝细胞损伤Kupffer细胞TGF-β

PDGFECM代谢失衡肝纤维化TGF-βMMPs活性下降TIMPs合成增加凋亡HSC活化TATIANAKISSELEVA，DAVIDA.BRENNER，ExpBiolMed，233:109–122,2008纤维化细胞的来源肝星状细胞活化FriedmanSL.Gastroenterology.2008肝星状细胞激活的机制Rockey.D.C.Seminarslivdis,2001,21(3):338,andfromWellsR.旁分泌自分泌静止期HSC活化期HSC肝细胞、Kupffer细胞等PDGF、TGF-βTGF-β刺激静止期HSC肝纤维化是主动进展的病变过程

肝星状细胞活化的三步级联反应：肝细胞损伤（炎症前期）炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）细胞外基质（ECM）代谢的平衡

ECM合成ECM分解胞外基质合成和降解MatrixMetalloproteinases

，MMP：基质金属蛋白酶TissueInhibitorofMetalloproteinases，TIMP

金属蛋白酶组织抑制剂肝纤维化病理基础肝窦毛细血管化指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜。肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍肝脏微循环障碍病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏微循环障碍，减缓病毒清除肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的因素UlrichSpengler.JournalofHepatology50(2009)631–635

CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。肝脏微循环障碍与炎症我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。胡锡琪乙型肝炎病理.胃肠病学2002，7（5）：295-298

“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”

美国肝病学会创始人HansPopper

乙醇在肝内的氧化代谢乙醇脱氢酶ADH乙醛脱氢酶ALDH

过氧化物酶乙醇氧化酶系统（MEOS）NADP++自由基NADPH+O2

乙醇乙醛乙酸NAD+NADHNAD+NADH+H+

微粒体

胞质过氧化物酶体

线粒体改变蛋白质的功能，损伤酶和受体的功能；损害线粒体、降低GSH的含量；刺激免疫反应，诱发免疫性肝损害氧化还原状态改变，NADH/NAD+比例增加，需氧量增加。氧化应激：可导致肝细胞损伤膜流动性下降1、酒精代谢产物损伤乙醛的化学性损害氧化还原反应的改变氧应激与脂质过氧化线粒体损害、铁负荷

酒精性脂肪性肝病的发病机制

饮酒可导致妊娠女性和新生儿疾病、癌症、神经精神疾病、心血管疾病、肝硬化、意外损伤和主动损伤等。2004年，全球男性和女性中分别有6.3%和1.1%的死亡与酒精相关，主要由饮酒造成的损伤、癌症、心血管病和肝硬化所致；分别有7.6%和1.4%的疾病负担与酒精相关，其中酒精所致的神经精神疾病的负担远远超过其所致死亡。

研究者提出，虽然适量饮酒可降低某些慢性疾病风险，但总的来说，酒精对健康的“净作用”是负面的。2004年，全球3.8%的死亡和4.6%的疾病负担与酒精相关。

/article/090709/a090709a0101.htmLancet2009，373（9682）：22231、胰岛素抵抗（IR）2、游离脂肪酸（FFA）3、氧化应激（OS）和脂质过氧化（LP）4、瘦素抵抗（LR）5、铁超载6、内毒素7、血流动力学改变8、细胞凋亡（Apoptosis）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病机制研究进展基础治疗6个月影像学仍无改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎/肝纤维化危险因素者肝酶学持续异常的NAFLD或肝活检证实存在炎症和纤维化（NASH）者隐源性脂肪肝，临床或肝活检提示有慢性肝病症象者快速减肥和/或正规降血脂药物治疗的预防性用药难以坚持长期减肥治疗的患者脂肪性肝病应用保肝药指征药物性肝病及保肝抗炎治疗抗生素371(21.99%）解热镇痛剂200(11.86%)消化病药物124(7.35%)化疗药122(7.23%)心血管用药109(6.46%)精神科用药101(5.99%)一般市售药97(5.75%)中药80(4.74%)激素制剂78(4.62%)抗过敏剂63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝药61(3.62%)抗癌剂48(2.85%)糖尿病用药47(2.79%)神经科用药30(1.78%)维生素制剂13(0.77%)抗真菌剂13(0.77%)保健药12(0.71%)痛风用药12(0.71%)降血脂药11(0.65%)非治疗药9(0.53%)呼吸病用药6(0.36%)免疫抑制剂6(0.36%)泌尿生殖系用药4(0.24%)骨代谢改善药2(0.12%)1687起药物性肝病起因药分类保肝药药物性肝损伤治疗的应用

治疗原则是首先停用有关药物，如有相应解毒剂争取及时应用重症者进行监护，加强支持治疗、维持水、电解质平衡，促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症在此基础上进行保肝抗炎、退黄及预防肝纤维化治疗保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药

临床常用的抗炎保肝药物临床常用的抗炎保肝药物解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子磷脂酰胆碱硫普罗宁甘