胎儿染色体异常产前筛查和诊断与进展课件

胎儿染色体异常产前筛查

和诊断的现状及进展

蒋宇林

北京协和医院妇产科产前诊断中心

我国的围产期保健工作全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿保健工作推行新法接生推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘盐饮食等工作积极开展出生缺陷监测和预防的工作加强了相关领域的基础研究和应用研究

取得的成绩我国婴儿死亡率已由建国初的200‰下降到2001年的21.4‰以下2002年全国神经管畸形的出生率为10.6/万，较1996年的13.6/万有了明显的下降人均期望寿命已达71岁政府的支持将“控制出生缺陷，提高出生人口素质”列为基本国策之一1994年颁布实施《中华人民共和国母婴保健法》2002年启动了《中国提高出生人口素质、减少

出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010）》2002卫生部颁布了《产前诊断技术管理办法》2002年以来大部分省市均相继出台具体实施《管理办法》细则，建立了各自的省级产前诊断中心2004卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组面临的问题随着人口和疾病模式的转变以及出生死亡率的下降（<40‰），出生缺陷问题日益突出，已成为我国婴儿死亡、儿童和成人残疾的主要原因之一出生缺陷出生缺陷指新生儿先天存在的各种脏器结构或功能缺陷目前常见的出生缺陷有先天性心脏病、唇腭裂、多指趾、神经管缺陷、唐氏综合征，先天性耳聋等控制出生缺陷目前是进一步提高人口出生素质、减少新生儿围产死亡率的重要挑战出生缺陷发生率新生儿诊断出生缺陷率－3%1岁内诊断出生缺陷及发育异常率－7%学龄前诊断的出生缺陷及发育异常率－12-14%18岁前诊断的出生缺陷及发育异常率－17%

（Boyle

associate

1994）

一般认为，重大或致死性的出生缺陷发生率约2-3%包括耳后赘肉、多指等一般性出生缺陷的总发生率约10%导致出生缺陷的原因出生缺陷是由人类本身的基因缺陷、外界环境因素及其它未知原因共同作用的结果大约25％的出生缺陷是由人类本身基因缺陷引起单纯由于药物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷约占2-3%大约65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及环境因素共同作用的结果出生缺陷的分类染色体异常

唐氏综合征

18-三体综合征

13-三体综合征

Tuner综合征发生率流产胚胎占50%死产婴占8‰新生儿死亡者占6‰新生活婴占5-10‰单基因病遗传性非综合征型耳聋进行性肌营养不良脊肌萎缩症

多基因病1-2％

先心病神经管缺陷唇腭裂我国已成为出生缺陷的高发国在每年约2000万的新生儿中

肉眼可识别的先天畸形儿:20万-30万每年新增的先天残疾和智障儿童总数高达120万每30秒—40秒钟就有一个出生缺陷儿降生约占每年出生人口总数的4%-6%占全世界每年500多万出生缺陷儿童的五分之一

年份全国城市农村199687.3480.71

101.43

199788.4982.44

102.59199895.5688.22

112.101999101.3094.55

115.78

2000109.79102.46127.09

2001104.86

102.23109.69

2002111.17

109.71

113.84

2003129.79

127.43

133.69

2004128.38126.94130.59

全国总畸形发生率（1/万）全国先天畸形顺位1996年1.总唇裂(14.5/万）2.神经管缺陷(13.6/万）3.多指趾(9.2/万）4.

先天性脑积水(6.5/万）5.先天性心脏病(6.2/万）6.肢体短缩(5.2/万）2002年1.总唇裂(13.6/万）

2.多指趾(12.6/万）

3.先天性心脏病(10.6/万）

4.神经管缺陷(10.6/万）

5.先天性脑积水(7.5/万）

6.肢体短缩(6.5/万）注：唐氏综合征目前尚没有全国可靠的数据，估计发生率

在10/万左右出生缺陷治疗代价昂贵我国每年因用于治疗神经管畸形的医疗费用超过2亿元先天性心脏病的治疗费高达120亿元。每年政府将支付67亿元左右的经费用于唐氏综合征患儿的医疗和社会救济存活下来的出生缺陷儿多为终生残疾或智力障碍，无法治愈，由此给社会和家庭造成了沉重的经济负担出生缺陷对家庭造成的心理负担和精神痛苦更是无法用金钱来衡量的控制出生缺陷刻不容缓我国出生缺陷的现状已经不仅仅是一个严重的公共卫生问题，对我国人口素质、国民经济发展、以及社会稳定和谐都会产生重大的影响。最大可能的降低这类患儿的出生率，使我国控制人口数量，提高人口素质的基本国策得到落实，已到了刻不容缓的地步出生缺陷的预防措施－WTO措施类别效果一级预防预防发生，降低出生缺陷率

婚前保健二级预防避免出生，降低部分出生缺陷率

产前诊断三级预防避免致残，可降低致残率，减轻“疾病负担”

新生儿疾病筛查出生缺陷三级预防措施

一级预防包括婚前检查、遗传咨询、选择最佳的生育年龄、孕期合理营养、预防感染、谨慎用药、戒烟戒酒、避免接触放射线和有毒有害物质等二级预防主要是在孕期通过筛查和产前诊断的方法，及早识别胎儿的先天缺陷，及早干预，减少异常胎儿的出生率三级预防是指对出生缺陷的治疗二级预防尤为重要一级预防主要是通过健康教育，提高国民的文化素质和保健水平，治理环境污染，是一件长期持久的工作，并且不能有效的预防由遗传因素造成的出生缺陷三级预防则为补救措施，对于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依据我国国情，目前二级预防措施是最重要，最有效的关键环节

畸形名称围产期病死率（％）致死、致残主要预防措施神经管缺陷44.72致死、致残一级+二级脑积水42.30致死、致残一级+二级唇腭裂

严重影响生活质量一级+二级+三级食道闭锁或狭窄29.03

二级（B超检查）直肠肛门闭锁23.29严重影响生活质量二级（B超检查） 膀胱外翻60.00

二级（B超检查）马蹄足内翻18.45严重影响生存质量二级（B超检查）主要出生缺陷的围产期病死率、对患儿的影响和可能的预防措施

畸形名称围产期病死率（％）致死、致残主要预防措施肢体短缩28.84致残二级（B超检查）先天性膈疝37.50常常致死二级（B超检查）脐膨出33.33常常致死二级（B超检查）腹裂47.83常常致死二级（B超检查）联体双胎33.33致死二级（B超检查）唐氏综合征16.67严重影响生存质量和人均期望寿命一级+二级先天性心脏病11.42严重影响生存质量和人均期望寿命一级+二级+三级主要出生缺陷的围产期病死率、对患儿的影响和可能的预防措施唐氏综合征唐氏综合征（Down’sSyndrome，DS）

21三体综合征/先天愚型足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率1/800临床特征先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形至今没有根治方法21-三体综合征

临床表现symptomsandsigns智能低下

mentaldisability

21-三体综合征

临床表现symptomsandsigns特殊面容

characteristicfacies21-三体综合征

临床表现symptomsandsigns

发育迟缓

developmentalretardation

四肢短

shortextremities

韧带松弛

laxityofligament21-三体综合征

症状体征sympyomsandsigns皮纹特征

dermatoglyphcharacteristics

21-三体综合征

21-trisomysyndrome临床表现symptomsandsigns皮纹特征

dermatoglyphcharacteristics21-三体综合征

21-trisomysyndrome

临床表现symptomsandsigns皮纹特征

dermatoglyphcharacteristics伴发畸型合并先心病５０％消化道畸型先天性甲状腺功能减低症白血病其他

47,XY,+21唐氏儿中的天才-周周发病率1/4,000～5,000活婴男女比例为1:42.18三体综合征(Edwardssyndrome)

生长发育障碍,小眼，眼距宽，内眦赘皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心脏病(95％)特殊握拳姿势；摇椅样畸形足。主要临床特征：

18三体综合征(Edwardssyndrome)2.18三体综合征（Edward综合征）

智力严重低下,45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死

发病率与母亲年龄有关。核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型其他为各种易位发病率1/5,000～21,0003.13三体综合征(Patausyndrome)主要临床特征：中枢神经系统严重发育缺陷，发育迟缓，严重智力低下,小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮唇裂或腭裂预后不佳，45％在出生1月内死亡产前筛查的发展历程年龄：最早的筛查指标年龄是唐氏综合征产前筛查发现的第一个指标

35岁往往作为产前诊断的风险切割值孕妇年龄与唐氏发生风险的关系孕妇年龄

足月发生率

中孕期发生率 33 1/625 1/416 34 1/500 1/333 35 1/385 1/250 36 1/303 1/192 37 1/227 1/149 38 1/175 1/115 39 1/137 1/89 40 1/106 1/69 41 1/81 1/53 42 1/64 1/41 43 1/50 1/31 44 1/38 1/25 45 1/30 1/12上世纪80年代前的产前筛查策略80年代前—未系统开展产前筛查的工作，也没有统一的产前诊断规范Hagard（1976）建议对40岁以上的孕妇进行产前诊断说明：1.

ACOG（2001）明确提出应对所有分娩年龄大于35岁的产妇建议进行产前诊断（羊膜腔穿刺+羊水细胞核型分析）2.我国（2001）颁布实施《母婴保健法》规定应对所有年龄大于35岁的初产妇建议进行产前诊断问题：实际高龄孕妇唐氏综合征的发现率以年龄为指标的产前筛查优点—

思路清楚，易于理解，操作简便

—能够发现其他的染色体异常缺点—

检出率只有25-30%

假阳性率偏高（基本相当于高龄产妇率）羊水穿刺率高，正常胎儿损失多

中孕期血清学产前筛查1984年Merkatz等首次报道怀有染色体异常特别是DS胎儿的孕妇的血清aFP水平偏低建议将aFP作为35岁以下孕妇胎儿染色体异常的第二个筛查指标中孕期产前筛查1987年，发现怀有DS胎儿的母血中人绒毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕妇的2倍非结合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%提示HCG及uE3可以作为另两个筛查指标1991年PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）与DS有关1994，发现可以将HCG分为a-HCG和ß-HCG分别进行检测，并作为筛查指标1996年，抑制素A成为第四种血清检测指标各指标在常见胎儿染色体异常中的表现指标唐氏综合征18三体13三体AFP－25%－35%轻度升高UE3－30%－35%－30%FreeßHCG＋2倍－50%－50%InhA＋2倍－＋2倍中孕期多指标的联合筛查以上单个指标进行唐氏综合征的筛查其检出率均太低（30-40%）如果将几个指标共同检测，联合计算风险则检出率将大大增加aFP、HCG和uE3三项指标联合起来称为三联筛查对15-22周的孕妇进行筛查，检出率为60－70%，假阳性率5%唐氏综合征中孕期母血清筛查筛查对象：所有年龄小于35岁的孕妇对于35岁以上孕妇应直接产前诊断，

但鼓励先进行筛查筛查时间：孕14＋0周-20+5周筛查方案：孕妇年龄＋母血清指标（二联或三联）其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单/双胎，吸烟等唐氏综合征的中孕期产前筛查方案

AFP+freeβHCG/

HCG

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3

AFP+freeβHCG/

HCG+uE3+InhA

1998年后前两者为国内35岁以下孕妇筛查模式的主流唐氏综合征中孕期母血清筛查计算风险值：依据风险计算公式计算得出高危切割值：目前以1/270作为高危切割值高危病例的咨询：对于分娩年龄大于35岁，或筛查风险值大于1/270的小于35岁孕妇建议进行产前咨询及羊膜腔穿刺确诊筛查的目标在中孕期通过孕母血清学筛查—羊水穿刺诊断的模式，争取早期发现70％的21三体妊娠胎儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在5%左右理想的血清学二联筛查水平**SURUSS2003USAMarker(s)DetectionRate(%)fora5%False-PositiveRateMaternalagealone(>35Y)30MaternalagewithonemarkerAFP36uE341hCG49Freea-hCG38Freeß-hCG49InhibinA44MaternalagewithtwomarkersAFP,hCG52AFP,freeß-hCG54AFP,inhibinA53中孕期多指标的联合筛查的效率MaternalagewiththreemarkersDRat5%FPRAFP,uE3,hCG59AFP,uE3,freeß-hCG60AFP,uE3,inhibinA60AFP,hCG,inhibinA64MaternalagewithfourmarkersAFP,uE3,hCG,inhibinA67AFP,uE3,freeß-hCG,inhibinA67中孕期多指标的联合筛查的效率唐氏综合征的中孕期产前筛查优点使35岁以下孕妇人群不再成为盲区假阳性率较低（5%）减少穿刺引起的胎儿丢失非创伤性操作可以同期涵盖其他多种出生缺陷的筛查（NTD等）缺点增加了产前咨询的工作量相对早孕期筛查检出率不满意（60%，5％FPR）筛查时孕周较大，心理负担加重中孕期引产相对早孕期流产风险高，费用大挑战中孕期血清学筛查已经非常成熟随着筛查指标的增加，检出率不断升高至70%左右问题：如何进一步的增加检出率？如何进一步提前检出的时间？产前筛查模式的新进展早孕期筛查

First

trimester

Screening早中孕期联合筛查

IntegrateScreening早中孕期的序贯筛查

SequentialScreening唐氏综合征的早孕期产前筛查90年代中期-迄今早孕期产前筛查模式

(First-trimesterscreening)NTNT+PaPP-ANT+PaPP-A+freeβHCGNT+NB+PaPP-A+freeβHCG早孕期筛查的新特点孕周提前至11-13＋6周将超声筛查的工作引入进来胎儿颈后透明带（NT）胎儿鼻骨测量（NB）成为血清学和超声结合的筛查模式在假阳性率相同的前提下，检出率较高胎儿颈后透明带（NT）的测量NT图像的评价？NT早孕期筛查的效率SnijdersRj（1998）等报道Nicolaides（2004）总结了10年的数据，包括871唐氏病例，提出总检出率为76.8％，FPR为4.2%染色体异常类型检出率（5%

FPR）唐氏综合征72%18－三体74.8%13-三体72%Turner综合征87%三倍体异常59%其他显著的染色体缺陷55%唐氏综合征早孕期产前筛查筛查对象：所有年龄小于35岁的孕妇对于35岁以上孕妇应直接产前诊断，

但鼓励先进行筛查筛查时间：孕11＋0周-13+6周筛查方案：孕妇年龄＋NT＋母血清指标其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单/双胎，吸烟等早孕期联合筛查方案早孕期的血清学筛查指标妊娠相关蛋白A（PaPP-A）

FreeßHCG

早孕期理想的筛查方案

NT＋PaPP-A＋FreeßHCG唐氏综合征早孕期产前筛查计算风险值：依据风险计算公式计算得出高危切割值：目前以1/250作为高危切割值高危病例的咨询：对于分娩年龄大于35岁，或筛查风险值大于1/250的小于35岁孕妇建议进行产前咨询及绒毛取材、核型分析确诊筛查的目标在早孕期通过综合产前筛查—绒毛取材培养诊断的模式，争取早期发现85％的21三体妊娠胎儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在5%左右早孕期联合筛查的检出效率研究*病例数唐氏患儿DR（5%

FPR）BUN82166179FASTER335578483SURUSS4705310183OSCAR150308290Total10385632884

对于25岁以下孕妇的筛查检出率与中孕期四联筛查的检出率相近对于高龄（35岁）孕妇而言，早孕期筛查的检出率为90%，FPR

为16-22%*Age＋NT＋PaPP-A＋free

ß

HCG唐氏综合征的早孕期产前筛查优点检出率较高（80-90%，5%FPR水平）早孕期终止妊娠较为安全早孕期心理负担较轻，私密性高缺点筛查成本较高筛查技术要求较高要求具备早孕期后续诊断的能力早孕取绒毛技术引起的流产率相对较高引起一些不必要的侵入性操作（12周至足月间DS自发流产约30%）鼻骨的缺失－早孕期筛查新指标DS胎儿早孕期鼻骨发育差对于唐氏综合征的检出率：66.7-80%，FPR在0.2-1.4％但人种差异性很大对于正常核型的胎儿，鼻骨缺如的发生率：高加索人群：2.8%

亚洲人群：2.8%

加勒比地区的黑人10.4%技术难度及质量控制难度较大目前没有大规模应用于临床ADAM12－早孕期筛查新指标解整合素-金属蛋白酶12

adisintegrinandmetalloprotease12，ADAM12

一种具有多结构域的蛋白酶，属锌蛋白酶超家族中的Reprolysin家族1995年Yagami-Hiromasa等首次被报道鼠ADAM12998年Glipin等在鉴定

并克隆了人ADAM122003年LaigaardJ等

将其用于产前筛查ADAM12的生物学活性妊娠期ADAM12在作为一种IGFBP蛋白酶时与PAPP-A类似ADAM12选择性与IGFBP-3结合，少部分与IGFBP-5结合，并对其具有蛋白水解活性，从而调节IGF-I和IGF-II的生物利用度ADAM12具有细胞粘附、融合和信号转导等功能，进而影响胎盘的分化与发育ADAM12用于染色体异常产前筛查ADAM12在21三体妊娠的孕妇早孕期外周血中有不同程度的下降

Laigaardetal.,2003,2006a,b在中孕期21三体妊娠孕妇外周血中有所上升

Christiansenetal.,2007在18三体和其它染色体异常中也有相同的表现

Laigaard

etal.,2005a,2006a;SpencerandCowans,2007

Spenceretal.,2007早中孕期检测ADAM12对于妊娠后期早产与FGR等不良妊娠结局有一定的预测作用ADAM12在产前筛查中的作用研究证实孕8-9周检测ADAM12和PAPP-A水平，11-12周进行NT及freeb-hCG的检测，综合计算风险，可以实现97%的检出率水平（5％FPR水平）

Laigaardetal.,2006bADAM12在10周以后对于21三体的检出价值不大，最佳筛查孕周在8-10周

ADAM12作为中孕期筛查的新指标与其它中孕期指标相类似，中孕期四联筛查＋ADAM12在5％FPR下检出率达到70%2006-12海南经销商会议产前筛查部分孕早期&孕中期筛查孕早期筛查9-13孕周超声指标(NT)＋生化指标(PAPP-A／游离h-CGß)DR80%，5%FPR主要优点–早期诊断及制定决策但是，不是所有的孕妇都能按时参加–据估计，约20％的孕妇错失孕早期筛查机会孕中期筛查14–20孕周目前所进行的产前筛查实验中85%以上在孕中期传统上采用三联实验–3项标志物

(AFP／hCG(F-βhCG)／uE3)DR69%，5%FPR抑制素A可以提高检出率，例如：

同样5％FPR，DR76%与孕早期筛查实验同等性能，因为在孕早期和孕中期之间患者有自然流产风险唐氏综合征产前筛查的新模式

早中孕期的联合筛查模式(integratedscree