组织学类型对治疗决策的影响樊示范课件

组织学类型对治疗决策的影响樊组织学类型对治疗决策的影响樊1（优选）组织学类型对治疗决策的影响樊（优选）组织学类型对治疗决策的影响樊2相对发生率（NSCLC非鳞癌55%vs.鳞癌30％）相对发生率（NSCLC非鳞癌55%vs.鳞癌30％3Trump

（1）支气管表面上皮的基底细胞鳞癌、腺癌、腺鳞癌

（2）支气管表面的神经内分泌细胞–神经内分泌癌

（3）肺泡Ⅱ型上皮和细支气管Clara细胞–细支气管肺泡癌

肺癌的组织发生Yesner

:

肺癌均起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化Trump

（1）支气管表面上皮的基底细胞鳞癌、腺癌、腺4

1上皮性肿瘤

1.3恶性 鳞状细胞癌 变异型:乳头状/透明细胞/小细胞/基底样 小细胞癌 变异型:复合性小细胞癌肺癌的WHO组织学分类（2004）1上皮性肿瘤肺癌的WHO组织学分类（2004）5 腺癌 腺泡状 乳头状 细支气管肺泡癌 非粘液/粘液/混合型 伴有粘液的实性腺癌 混合亚型腺癌 变异型:胎儿/胶样/粘液性囊腺癌/印戒细胞/透明细胞肺癌的WHO组织学分类（2004） 腺癌肺癌的WHO组织学分类（2004）67腺泡状腺癌7腺泡状腺癌78乳头状腺癌8乳头状腺癌89细支气管肺泡癌，无黏液外周多见、可表现为GGO进展相对缓慢比同分期其他NSCLC预后好9细支气管肺泡癌，无黏液外周多见、可表现为GGO910细支气管肺泡癌，无黏液10细支气管肺泡癌，无黏液1011细支气管肺泡癌，含黏液外周多见、也可表现为GGO进展速度不均一比非粘液型预后明显差11细支气管肺泡癌，含黏液外周多见、也可表现为GGO11大细胞癌 变异型:神经内分泌/类基底细胞/混合型/ 淋巴上皮样/透明细胞/横纹肌样腺鳞癌多形性/肉瘤样或肉瘤成分的癌 变异型:梭形细胞/巨细胞/多形性/肉瘤样等类癌 变异型:典型/非典型唾液腺型癌无法分类的癌(“NOS”)肺癌的WHO组织学分类（2004）大细胞癌肺癌的WHO组织学分类（2004）12组织学临床意义的既往认识局限于诊断领域不被临床认可具有明确的治疗指导意义（低分化癌或NOS越来越多）组织学临床意义的既往认识局限于诊断领域13分层因素:1)ECOGPS0/1vs.22)IIIb期或IV期3)既往6个月中体重减轻<5%vs.≥5%4)脑转移无vs.有随机分组泰素135mg/m2/24hd1+顺铂75mg/m2d2,q3w泰素225mg/m2/3hd1+卡铂AUC=6d1,q3w泰索帝75mg/m2d1+顺铂75mg/m2d1,q3w健择1000mg/m2d1,8,15+顺铂100mg/m2d1,q4wECOG1594分层因素:随泰素135mg/m2/24hd1+泰141.000510152520300.0化疗疗效平台Schilleretal.NEnglJMed346:92-98,20021.000510152520300.0化疗疗效平台Schil15JClinOncol2008(InPress).THI:Treatment-by-HistologyInteractions卡铂AUC=6d1,q3wASCO2009–Belanietal.非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素Age65(n=606)+顺铂75mg/m2第1天肺癌的WHO组织学分类（2004）Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.CytologicalDiagnosis(n=577)Age<65(n=1116)卡铂AUC=5，第1天静脉注射JMEI:p=0.注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM(叶酸350-1000µgqd+维生素B121000µgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)Time(months)中期分析没有生存获益(10.前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究校正的HR

(95%CI)属B族维生素,是细胞生长和分裂所必需的物质对ECOG1594的回顾性分析三代化疗药物治疗不同组织学类型的OS和PFS方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择®/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择®/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68三代化疗药物对不同组织学类型的NSCLC的OS没有差异，健择的TTP显著长于对照组JClinOncol2008(InPress).对16JMDB研究研究结果也验证了健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样有效ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51总体生存期（月）—GC非鳞癌10.4个月—GC鳞癌10.8个月生存概率JMDB研究研究结果也验证了健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCL17组织学的预后与预测功能

（2007年之前）组织学的预后与预测功能

（2007年之前）18IASLC的系统回顾1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献32篇报道认为显著相关，其中EGFR-TKI14篇，化疗18篇18篇文献中10篇认为所行化疗在腺癌或非鳞癌患者中取得良好效果，6篇报道鳞癌患者好（BAC>Ad，<LC）作者结论：组织学分型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）个人看法：2007之前的文献没有能够证明组织学分型对化疗决策的重要性IASLC的系统回顾1982-2007年间，有关组织学预测、19提高治疗安全性预测价值提示预后组织学的预后与预测功能

（2007年后）提高治疗安全性组织学的预后与预测功能

（2007年后）20组织学与治疗安全性组织学与治疗安全性21随机贝伐单抗:15mg/kg

卡铂:AUC6

泰素:200mg/m2卡铂:AUC6

泰素:200mg/m2化疗+贝伐单抗ECOG4599SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.非鳞癌IIIb期或IV期无明显咯血无脑转移（随机的II/III期研究，878名患者，不包括鳞癌）随机贝伐单抗:15mg/kg

卡铂:AUC6

泰22ECOG4599结果泰素＋卡铂泰素＋卡铂＋B患者数:444/431434/424中位生存10.2月12.5月p<0.008一年生存率44%52%治疗有效率10%27%p<0.0001SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.ECOG4599结果泰素＋卡铂泰素＋卡铂＋B患者数:23一线伴恶性胸水的IIIB期或IV期任何病理类型随机分组卡铂AUC=5，第1天静脉注射紫杉醇175mg/m2第1天静脉注射索拉非尼400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天卡铂AUC=5，第1天静脉注射紫杉醇175mg/m2第1天静脉注射安慰剂400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天最多6周期索拉非尼400mg口服，每日两次，第1至第21天安慰剂2片口服，每日两次，第1至第21天ESCAPE研究:索拉非尼一线应用化疗阶段维持阶段随卡铂AUC=5，第1天静脉注射卡铂AUC=5，第24ESCAPE研究:索拉非尼一线应用2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7mvs.10.6m)，主要是因为鳞癌患者治疗相关死亡增加(HR1.85)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.28:1835-1842,2010鳞癌非鳞癌ESCAPE研究:索拉非尼一线应用2008-2-18宣布提25特定治疗的预测因子特定治疗的预测因子26GARFTRNA&DNA合成AMPDHFRTSDNA合成PRPP+GlndTMP力比泰的特点:同时抑制三个酶培美曲塞细胞细胞膜培美曲塞-聚谷氨酸培美曲塞FPGS叶酸载体

(主要是RFC)胸苷酸合成酶(TS)二氢叶酸还原酶(DHFR)甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)FPGS:叶酰聚谷氨酸合成酶10-CHO-FH45,10-CH2-FH4FH2FH4GMPdUMPIMPGARFTRNA&DNA合成AMPDHFRTSDNA合成27叶酸代谢的重要性属B族维生素,是细胞生长和分裂所必需的物质动物细胞不能合成叶酸，必须由膳食供应，体内几乎没有多余的叶酸储备叶酸、VitB12是同型半胱氨酸再生为甲硫氨酸反应中所必需的维生素叶酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶NADPHNADP+DFHRNADPHNADP+（F）（FH2）（FH4）叶酸代谢的重要性属B族维生素,是细胞生长和分裂所必需的28Median=9.卡铂AUC=5，第1天静脉注射JClinOncol.血小板减少:24vs56%(p<0.顺铂75mg/m2d1,q3wPemetrexed15.血小板输注:3vs9%(p=0.NEnglJMed.Non-squamous(n=481)Pem/Cisvs.口服，每日两次，第1至第21天口服，每日两次，第1至第21天鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCOabs#8008）JClinOncol2004;22:1589-1597.MedianPFS18篇文献中10篇认为所行化疗在腺癌或非鳞癌患者中取得良好效果，6篇报道鳞癌患者好（BAC>Ad，<LC）校正的HR

(95%CI)鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCOabs#8008）JClinOncol2008(InPress).校对的HR(95%CI)方法采用Cox模型评估不同组织学类型OS的交互检验JMEI研究力比泰对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMMedian=9.JMEI研究力比泰对照多西他赛二线治疗29JMEI研究设计力比泰对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心随机分组力比泰500mg/m2

IVq21d(n=283)(叶酸350-1000µgqd+维生素B121000µgq9wk+地塞米松4mgbidond-1,d0,d+1)多西他赛75mg/m2ivq21d(n=288)(地塞米松8mgbidond-1,d0,d+1)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI研究设计力比泰对照多西他赛的随机III期研究随机分组30JMEI主要终点–总生存期* 优效性和10%的非劣效性检验均无统计学显著性差异Alimta:MST:8.3mos1-yrOS:29.7%Docetaxel:MST:7.9mos1-yrOS:29.7%HR0.99

95%CIofHR(0.82,1.20*)ALIMTA(N=265)

Docetaxel(N=276)SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(mos)Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.JMEI主要终点–总生存期* 优效性和10%的非劣效性检31JMEI组织学对疗效的影响力比泰多西他赛调整后HR

(95%CI)非鳞癌，N

MSTMedianPFS2059.3mos

3.1mos1948.0mos3.0mos0.778(0.607-0.997)0.823(0.664-1.020)鳞癌，NMSTMedianPFS786.2mos2.3mos947.4mos2.7mos1.563(1.079-2.264)1.403(1.006-1.957)PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p<0.001)JMEI组织学对疗效的影响力比泰多西他赛调整后HR

(95%32JMDB研究力比泰/顺铂一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51迄今样本最大且唯一入组>1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMJMDB研究力比泰/顺铂一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSC33随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs.细胞学JMDB研究设计随机分组力比泰 (n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2D1健择®

(n=863)

1250mg/m2D1,D8

+顺铂75mg/m2

第1天ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51随机、III期、非劣效性设计试验JMDB研究设计随力比泰 34力比泰+顺铂(N=512)健择+顺铂(N=488)中位OS(95%CI)11.8月(10.4,13.2)10.4月(9.6,11.2)校正的HR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)力比泰/顺铂vs健择/顺铂一线治疗NSCLC

在非鳞癌中的OSp=0.005**优势性p值.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51力比泰+顺铂健择+顺铂中位OS11.8月10.435Cis/Pemvs.Cis/GeminFirstLineNSCLC:

ImpactofBaselineCharacteristicsonOverallSurvivalAllPatients(N=1722)Age<65(n=1116)Age65(n=606)Female(n=514)Male(n=1208)Caucasian(n=1346)East/SoutheastAsian(n=220)OtherOrigin(n=156)Ever-smoker(n=1265)Never-smoker(n=250)ECOGPerfStatus0(n=612)ECOGPerfStatus1(n=1110)HistologicalDiagnosis(n=1145)CytologicalDiagnosis(n=577)StageIIIB(n=414)StageIV(n=1308)Adenocarcinoma(n=846)LargeCellCarcinoma(n=153)SquamousCellCarcinoma(n=473)OtherHistologicDiagnosis(n=250)Scagliottietal.JClinOncol2008(InPress).

OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/GemCis/Pemvs.Cis/GeminFirstLi36III期对照研究:

针对生活质量(HRQoL)与毒性

力比泰/卡铂vs吉西他滨/卡铂JCO2009;27:3217-3224III期对照研究:

针对生活质量(HRQoL)与毒性

力比37III期对照研究:生活质量(HRQoL)与毒性

力比泰/卡铂vs吉西他滨/卡铂两组HRQoL无显著性差异但在3/4度毒性存在差异白细胞减少

:23vs46%(p<0.001)血小板减少:24vs56%(p<0.001)红细胞输注:29vs43%(p=0.003)血小板输注:3vs9%(p=0.007)JCO2009;27:3217-3224III期对照研究:生活质量(HRQoL)与毒性

力比泰/卡铂38JMEN研究：力比泰单药维持对照BSC治疗晚期NSCLC的III期临床研究前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究TudorCiuleanuetal.,Lancet2009Sep20.注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPMJMEN研究：力比泰单药维持TudorCiuleanue392008;26(21):3543-51变异型:神经内分泌/类基底细胞/混合型/ 淋巴上皮样/透明细胞/横纹肌样鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCOabs#8008）比同分期其他NSCLC预后好Caucasian(n=1346)JClinOncol.肺癌的WHO组织学分类（2004）Pemetrexed15.卡铂AUC=5，第1天静脉注射注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,Abstract#CRA8000鳞癌：病理诊断可重复性一般(ASCOabs#8008）Squamous(n=182)力比泰/顺铂vs健择/顺铂一线治疗NSCLC

在非鳞癌中的OSWCLC2009–Scagliottietal.不同组织学类型的PFS注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM变异型:胎儿/胶样/粘液性囊腺癌/印戒细胞/透明细胞JMEN研究设计多中心、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展2:1比例随机化力比泰500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441安慰剂(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000首要研究终点：PFS2008;26(21):3543-51JMEN研究设计多中心40不同组织学类型的PFS力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著Pemetrexed4.4mosPemetrexed2.4mosPlacebo1.8mosPlacebo2.5mos非鳞癌

鳞癌Time(months)Time(months)Progression-freeProbabilityHR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P<0.00001HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896非鳞癌患者力比泰维持治疗组PFS延长144％不同组织学类型的PFSPemetrexed4.4mosP41不同组织学类型的OSPemetrexed15.5mosPemetrexed9.9mosPlacebo10.3mosPlacebo10.8mosNon-squamous(n=481)Squamous(n=182)HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002HR=1.07(95%CI:0.49–0.73),P=0.678SurvivalProbabilityTime(months)Time(months)力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著非鳞癌患者力比泰维持治疗组OS延长5.2个月不同组织学类型的OSPemetrexed15.5mosP42力比泰维持治疗可显著延长生存期ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000研究结果mOS

monthsmPFS,*

monthsCR+PR+SD,*

%力比泰安慰剂P值(HR)力比泰安慰剂p值(HR)力比泰安慰剂p值

整体人群13.410.60.012(0.79)4.32.6<0.0001

(0.50)51.733.3<0.001

非鳞癌

(n=482)15.510.30.002(0.70)4.371.84<0.00001(0.47)54.326.6<0.001

腺癌

(n=329)16.811.50.026(0.73)4.602.66<0.00001(0.51)58.229.6<0.001

大细胞癌

(n=20)8.47.90.964(0.98)4.531.450.104(0.40)30.025.00.999

其它

(n=133)11.37.70.025(0.61)4.111.580.0001(0.44)47.518.90.004

鳞癌

(n=181)9.910.80.678(1.07)2.432.500.896(1.03)33.334.51.000*Independentreviewdata.力比泰维持治疗可显著延长生存期ASCO2009–Bel43ASCO2009–Belanietal.,Abstract#CRA8000‡P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue毒性反应力比泰(N=441)%安慰剂

(N=222)%Grade3/4Grade3/4中性粒细胞减少‡30贫血31白细胞减少21乏力‡51食欲不振20感染10腹泻10恶心11呕吐<10感觉神经病变10粘膜炎/口腔炎10ASCO2009–Belanietal.,Abs44力比泰疗效与组织学类型的相关性

Pemetrexedismoreeffectiveinpatientswithnonsquamousnonsmallcelllungcancer(NSCLC)histology:Ananalysisofthreelarge,randomized,phaseIIItrials

GiorgioScagliottietal.WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM力比泰疗效与组织学类型的相关性WCLC2009–Sc45目的对力比泰一线、二线及维持治疗晚期NSCLC的三项大型、III期、随机研究中各组织学类型患者的OS进行回顾分析材料力比泰/顺铂vs.健择/顺铂一线治疗(n=1725)力比泰vs.多西他赛二线治疗(n=571)力比泰+最佳支持治疗vs.安慰剂+最佳支持治疗维持治疗(n=663)方法采用Cox模型评估不同组织学类型OS的交互检验力比泰疗效与组织学类型的相关性WCLC2009–Scagliottietal.,Abstract#B2.6注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM目的对力比泰一线、二线及维持治疗晚期NSCLC的三项大型、I46结果（1）

不同组织类型学的疗效NSCLC组织学分组二线治疗Pemvs.Doc一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.PlaceboPemDocPem+CisGem+CisPemPlacebo非鳞癌*N=205N=194N=618N=634N=325N=156

mOS(月)9.38.011.010.115.510.3校对的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.0480.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.002鳞癌N=78N=94N=244N=299N=116N=66

mOS(月)6.27.49.410.89.910.8校对的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.0181.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.678*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM结果（1）

不同组织类型学的疗效NSCLC组织学分组二线治疗47有效性参数二线治疗Pemvs.Doc一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo非鳞癌N=399鳞癌N=172非鳞癌N=1252鳞癌N=473非鳞癌N=481鳞癌N=182OS校对的HR(95%CI)0.78(0.61,1.00)1.56(1.08,2.26)0.84(0.74,0.96)1.23(1.00,1.51)0.66(0.49,0.88)1.28(0.85,1.93)THIHR(95%CI)P值0.48(0.31,0.74)0.0010.69(0.54,0.87)0.0020.52(0.31,0.86)0.033非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCTHI:Treatment-by-HistologyInteractions结果（2）：不同组织学类型与疗效的交互检验注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM有效性参数二线治疗一线治疗维持治疗非鳞癌鳞癌非鳞癌鳞癌非鳞癌48不同组织学类型与治疗的交互检验显示三项研究的OS均具有显著统计学差异，提示非鳞癌患者接受力比泰治疗后的生存期优于其他类型的患者

JMDB:p=0.001JMEI:p=0.002JMEN:p=0.033组织学类型的影响是由统计学错误引起的可