甾体雌激素雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素课件

第三节甾体激素

（SteroidHormones

）

11激素第三节甾体激素

（SteroidHormones1简介

甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。简介甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素2结构、立体化学和分类基本结构：环戊烷多氢菲结构、立体化学和分类基本结构：环戊烷多氢菲35α–系5β–系5α–系4胆甾烷系，A、B环反式稠合粪甾烷系，A、B环顺式稠合胆甾烷系，A、B环反式稠合粪甾烷系，A、B环顺式稠合5甾类药物的基本母核雌甾烷

雄甾烷

孕甾烷

甾类药物的基本母核雌甾烷雄甾烷孕甾烷6甾体药物的分类雌性激素雄性激素孕激素性激素甾体药物的分类性激素7盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素盐皮质激素肾上腺皮质激素8甾类药物的命名

指出母核分子中的不饱和键必须指明其位置和数目羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α-或β-构型甾类药物的命名

指出母核9一、甾体雌激素雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，能促进雌性动物等第二性征的发育和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症，

一、甾体雌激素雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素10雌激素是甾类激素中最早发现的。30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为10∶3∶1雌激素是甾类激素中最早发现的。11天然雌激素的相互转化天然雌激素的相互转化12雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-13雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。商品Estradiol做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂用于阴道经粘膜吸收。

雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。14A环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟基具有弱酸性，与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm的距离。Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。A环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟15Estradiol进入靶细胞与受体结合的模式图

Estradiol进入靶细胞与受体结合的模式图16雌激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌172、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚尼尔雌醇

2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚尼尔雌醇18结合雌激素。它是一种口服雌激素药物。结合雌激素。19二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂

非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物。选择性雌激素受体调节剂主要是三苯乙烯类化合物。

二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂非甾体雌激素主要是20己烯雌酚，化学名为（E）-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚。反式己烯雌酚有效，顺式无效。与FeCl3能呈色反应。

己烯雌酚，化学名为（E）-4,4’-(1,2-二乙基-1,21非甾体雌激素结构类型

非甾体雌激素结构类型22雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）23选择性雌激素受体调节剂（SERMs）指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）指能在乳腺或子宫阻断雌激24枸橼酸他莫昔芬，化学名为（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸橼酸盐。药用品为顺式几何异构体。

枸橼酸他莫昔芬，化学名为（Z）-N,N-二甲基-2-[4-(25Tamoxifen的构效关系

Tamoxifen的构效关系26

适应症

靶器官他莫昔芬乳腺癌

乳腺雷洛昔芬骨质疏松

骨骼适应症27三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素能促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能。同时，还具有蛋白同化作用。对雄性激素的结构稍加变动（如19去甲基、A环取代、A环骈环等修饰）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加。三、雄性激素和蛋白同化激素雄性激素能促进男性性器官及副性征的28

化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素11120～100/周氯司替勃0.850.18.550/天雄诺龙2.51.531.650/天屈他雄酮20.54100/月苯丙酸诺龙*1.50.151010~25/天甲基睾丸素11110～20/天美雄酮2.140.573.75/天羟甲烯龙*4.090.3910.55～10/天司坦唑醇*300.251204～6/天乙雌烯醇*30.2152～16/天常见的雄性激素及蛋白同化激素

A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*为蛋白同化激素化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素11120～29常见的雄性激素及蛋白同化激素常见的雄性激素及蛋白同化激素30丙酸睾酮，化学名为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。作为雄性激素替补治疗药物。丙酸睾酮，化学名为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯31二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睾酮在体内的贮存形式。活性比是二氢睾酮∶睾酮∶Δ4-雄烯二酮＝150∶

100∶

10。

二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睾32酯化不易代谢，稳定性提高；长效酯化不易代谢，稳定性提高；长效33可口服主要副作用：肝毒性17α-烃基的引入可口服17α-烃基的引入34雄激素生物合成抑制剂（二氢睾酮）

雄激素生物合成抑制剂（二氢睾酮）35鉴于5α-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更强的双氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。

鉴于5α-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更36非那雄胺第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂。小剂量（1mg/d）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。

非那雄胺第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂。37雄激素受体拮抗剂

氟他胺尼鲁米特本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。临床上常与其他药物联合用于治疗前列腺癌。

雄激素受体拮抗剂氟他胺尼鲁米特本身38

孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药。

四、孕激素孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖39炔诺酮

炔诺酮40孕酮类化合物失活的主要途径

孕酮类化合物失活的主要途径41目前常用的孕激素药物

目前常用的孕激素药物42醋酸甲羟孕酮，化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯。可口服。醋酸甲羟孕酮，化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯43孕激素的构效关系

孕激素的构效关系44

五、避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。临床上长期使用，安全、有效。五、避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二45甾体避孕药分类（药理作用）①抗排卵；②改变宫颈粘液的理化形状；③影响孕卵在输卵管中的运行；④抗着床及抗早孕几种类型。它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。

甾体避孕药分类（药理作用）①抗排卵；46左炔诺孕酮

19去甲型甾体孕激素。

本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。

左炔诺孕酮19去甲型甾体孕激素。47六、孕激素拮抗剂

孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。六、孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性48米非司酮，化学名为11β-（4-二甲胺基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。20世纪80年代由法国罗氏公司开发。米非司酮，化学名为11β-（4-二甲胺基）-17β-羟基-149在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作用）。C-17α位由丙炔基代替传统的乙炔基（除使其保持口服活性外，还因丙炔基更加稳定）。引入了∆9（使整个甾体母核共轭性增加）。因其以上的结构特点使它比其他常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系。

在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作50Mifepristone的构效关系

Mifepristone的构效关系51七、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。

到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松。按其生理作用特点可分为盐皮质激素及糖皮质激素。七、肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分52为皮质激素中最重要的一类对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。

糖皮质激素为皮质激素中最重要的一类糖皮质激素53

主要天然肾上腺皮质激素

主要天然肾上腺皮质激素54氢化可的松，化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮

氢化可的松，化学名为11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯55

CortisoneHydrocortisone的代谢途径

CortisoneHydrocortisone的代谢途径56醋酸地塞米松，化学名16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。化学结构特点：在孕甾烷的母核上，在可能被取代的位置上都引入了取代基。最强的糖皮质激素之一，而盐皮质激素活性副作用大为减弱。

醋酸地塞米松，化学名16α-甲基-11β,17α,21-三羟57结构修饰C-21位的修饰（酯化）作用时间延长，稳定性增加醋酸氢化可的松结构修饰C-21位的修饰（酯化）作用时间延长，稳定性增加醋58与受体的亲和力增加，抗炎活性增加C-1位的修饰

醋酸氢化泼尼松与受体的亲和力增加，抗炎活性增加C-1位的修饰醋酸氢化泼尼59C-9位的修饰（提高作用强度）引入氟，抗炎活性和钠潴留同时作用增加。

C-16位的修饰

在C-9引入氟的同时，再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用（如地塞米松）。

C-9位的修饰（提高作用强度）60C-6位的修饰

引