艾本伊班膦酸钠注射液肿瘤领域临床应用课件

艾本——伊班膦酸钠注射液

肿瘤领域临床应用河北医科大学生物医学工程中心艾本——伊班膦酸钠注射液

肿瘤领域临床应用河北医科大学生物医1双膦酸盐

双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）药物是40年发展起来抗代谢性骨病的一类新药物，用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症、骨质疏松症、变形性骨炎等。其化学结构与人体内焦磷酸盐（PPi）相似，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团，增加其对水解酶的稳定性。

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OPOOPCPOOOORO〃双膦酸盐双膦酸盐（Bisphospho2双膦酸盐药物依替膦酸、氯屈膦酸（口服）阿仑膦酸（口服）帕米膦酸（静脉）伊班膦酸(口服、静脉)唑来膦酸（静脉）双膦酸盐药物依替膦酸、氯屈膦酸（口服）阿仑膦酸（口服）帕米3双膦酸盐的作用机制主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病双膦酸盐的作用机制主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病4双膦酸盐不经肝脏代谢，原型从肾脏排泄。JClinPharmacol.2004Sep;44(9):951-65.口服吸收率一般<1%,静脉为100%

双膦酸盐药代动力学双膦酸盐不经肝脏代谢，原型从肾脏排泄。JClinPhar5与人血清蛋白结合率蛋白结合率(体外研究)唑来22%，（43-55%）帕米54%伊班86~87％

肾脏半衰期（大鼠实验）伊班t1/224天唑来t1/2150-200天唑来、帕米蛋白结合率低，游离药物易穿透肾小球细胞膜，造成肾脏损害。伊班肾脏半衰期短，不易造成肾脏蓄积。与人血清蛋白结合率蛋白结合率(体外研究)肾脏半衰期（大鼠实验6唑来膦酸肾毒性2009年1月FDA发现5例使用因急性肾功能衰竭死亡病例。2011年4月FDA进一步发现11例急性肾功能衰竭致死的病例及9例需要透析的病例。说明书中指出的促进肾毒性的危险因素：潜在的中度或重度肾损害、与密固达同服具有肾损伤药物或利尿药、或使用密固达前后患有重度脱水。有潜在肾损害的患者发生风险随年龄的增加而增加。唑来膦酸肾毒性2009年1月FDA发现5例使用因急性肾功能7伊班膦酸钠没有肾毒性证据艾本说明书肾损伤静脉应用双膦酸盐药物可以引起肾毒性，表现为肾功能减退（例如：血清肌酐升高），极罕见的有肾功能衰竭。临床研究没有证据显示长期使用伊班膦酸钠可导致肾功能衰竭的证据。严重的肾毒性仅见于其它静脉用双膦酸盐药物。伊班膦酸钠没有肾毒性证据艾本说明书8抑制肿瘤细胞的自分泌活动双膦酸盐促进骨的二次矿化作用，高效修复溶骨病灶抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭抑制破骨细胞活性双膦酸盐的生物学作用CancerResearch,2000,60(11):2949-2954Cancer,2003,97(Suppl3):

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抑制肿瘤细胞的自分泌活动双膦酸盐促进骨的二次矿化作用，高效修9破骨细胞肿瘤细胞成骨细胞内皮细胞巨噬细胞双膦酸盐作用靶细胞破骨细胞双膦酸盐作用靶细胞10破骨原细胞

破骨细胞酸性物质酶抑制活性抑制产生抑制成熟凋亡诱导双膦酸盐对破骨细胞的作用CancerResearch,2000,60(11):2949-2954Cancer,2003,97(Suppl3):

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BPs破骨原细胞破骨细胞酸性物质酶抑制活性抑制产生抑制成熟凋亡11对成骨细胞作用BPs成骨细胞抑制破骨细胞活性并诱导其凋亡破骨细胞更新抑制因子对成骨细胞作用BPs成骨细胞抑制破骨细胞活性破骨细胞更新12对巨噬细胞的作用IL-1、IL-6、TNFα急性期反应分泌减少BPs巨噬细胞γδT细胞JOncolPharmPract.2007Dec;13(4):223-9.对巨噬细胞的作用IL-1、IL-6、急性期反应分泌减少BPs13恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性损伤:高钙血症、骨痛、病理性骨折、脊髓压迫症等双膦酸盐骨质疏松症骨更新代谢异常加快、如Paget’s病及异位钙化双膦酸盐适应症

主要应用于破骨细胞活性增强的相关疾病恶性肿瘤骨转移引起的溶骨性损伤:双膦酸盐骨质疏松症双膦酸盐适14化学名商品名剂型用法用量氯屈膦酸一代固令静脉口服300mg*5日1600mg/日帕米膦酸二代阿可达博宁静脉静脉90mg/3-4周60-90mg/3-4周伊班膦酸三代邦罗力艾本静脉静脉6mg/3-4周4mg/3-4周唑来膦酸三代择泰天晴依泰静脉静脉4mg/3-4周4mg/3-4周双膦酸盐肿瘤领域批复情况化学名商品名剂型用法用量氯屈膦酸固令静脉300mg*5日帕米15适应症用法用量输注体积输注时间高钙血症单次给药2-6mg500ml（疗前水化）2hr骨转移痛4-6mg/3-4周500ml2hr骨质疏松2mg/3月250ml2hr2001年艾本治疗恶性肿瘤高钙血症2006年艾本治疗恶性肿瘤骨转移痛2009年艾本治疗绝经后骨质疏松症艾本——伊班膦酸钠已批准的适应症有效期：60个月规格：1ml:1mg/支

2ml:2mg/支适应症用法用量输注体积输注时间高钙血症单次给药2-6mg5016禁忌艾本使用禁忌与合并用药本品不应与含钙溶液混合使用。同时给予氨基糖苷类药物需谨慎。与常用抗癌药物、利尿剂、抗生素和镇痛药物合用，没有发现明显相互作用。对本品及辅料或其他双膦酸盐过敏者禁用，未纠正低血钙者禁用。合并用药禁忌艾本使用禁忌与合并用药本品不应与含钙溶液混合使用。对本17艾本优势

2001年国内首家上市的伊班膦酸钠艾本适应症全面、询证医学充分五年有效期、高品质质量保证艾本优势2001年国内首家上市的伊班膦酸钠18伊班膦酸钠临床应用伊班膦酸钠临床应用1972例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组伊班组（n=37）：2或4mg伊班膦酸钠静滴1h帕米组（n=35）：15、30、60或90mg帕米膦酸钠静滴（1mg/min）

SupportCareCancer.2003,(11):539-47.CSC>2.7mmol/lCSC>3.5mmol/l

伊班膦酸钠和帕米膦酸钠治疗高钙血症72例恶性肿瘤高钙血症患者随机分组SupportCare20466名乳腺癌患者，随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂，4周一次，连续2年。AnnOcol2003,14(9):1399-1405

安慰剂组6mg伊班组p-值所有新骨骼事件1.481.190.004椎体骨折0.820.710.023需要放疗的骨骼事件1.090.910.012需要手术的骨骼事件0.620.560.06第一次骨骼事件发生时间33.1周50.6周0.018伊班膦酸钠治疗乳腺癌骨转移骨骼事件:高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫症等466名乳腺癌患者，随机分为2mg、6mg伊班膦酸钠或安慰剂21AnnOcol2003,14(9):1399-1405SeminOncol2004，31:67-72伊班膦酸钠降低乳腺癌患者骨转移痛骨痛评分变化AnnOcol2003,14(9):1399-1405伊22结果：

伊班膦酸钠纠正高钙血症疗效显著并持续有效(P<0.03)。整个观察期内，5例（16%）降低了止痛药物使用剂量，19例（59%）剂量维持不变。16例（50%）溶骨病灶数量维持不变。AnticancerRes.2006;26(4B):3133-6.32例新诊断为非小细胞肺癌IV期的患者（7例合并高血钙症），4mg伊班膦酸钠静滴，3-4周一次，连续4～24月。伊班膦酸钠治疗肺癌骨转移痛结果：AnticancerRes.2006;26(4B)23EurJCancerCare(Engl).2007;16(6):539-42.73例结肠癌患者，随机接受6mg伊班膦酸钠或安慰剂治疗,3-4周一次，疗程9个月。伊班膦酸钠降低结肠癌患者骨骼事件

安慰剂

伊班膦酸钠p-值骨骼事件发生率78%39%p=0.019骨骼事件/年3.14

2.36

p=0.018第一次骨骼事件发生时间93天>279天p=0.009发生骨损害时间81天214天p=0.018EurJCancerCare(Engl).20072452例骨转移患者（22例溶骨性、16例混合性、14例硬化性），6mg伊班膦酸钠静滴+放疗，治疗10个月。ClinExpMetastasis.2007;24(3):169-78.止痛药使用率骨痛评分伊班+放疗治疗各种性质骨转移52例骨转移患者（22例溶骨性、16例混合性、14例硬化性）25伊班膦酸钠消除人乳腺癌播散肿瘤细胞54例2-10年前诊断为乳腺癌的患者，采用人广谱细胞角蛋白A45-B/B3抗体进行骨髓播散肿瘤细胞（DTC）免疫组化分析，结果18例患者DTC阳性。18例DTC+患者均接受伊班膦酸钠50mg/d口服治疗，连续治疗6个月后再次检测只有3例患者DTC阳性。3例DTC+患者继续接受伊班膦酸钠50mg/d口服治疗,6个月后检测骨髓DTC为阴性。AnticancerRes.2011Oct;31(10):3623-8

18例0例3例伊班膦酸钠消除人乳腺癌播散肿瘤细胞54例2-10年前诊断为乳26艾本治疗各种癌性骨转移痛多中心、随机对照艾本III期临床试验负责单位：解放军总医院

中国肿瘤临床.2007;34(6):326-9.艾本治疗各种癌性骨转移痛多中心、随机对照艾本III期临床试验27中国肿瘤临床.2004;31(7):398-401.艾本+放疗有效修复病灶80例恶性肿瘤骨转移患者（乳腺癌、肺癌、前列腺癌等）放疗组:只采用局部放疗艾本联合组:艾本+局部放疗；观察期一年。中国肿瘤临床.2004;31(7):398-401.艾本+28艾本+化疗有效止痛、修复病灶80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、乳腺癌、前列腺癌等）化疗组(n=40)：单纯化疗艾本联合组(n=40)：化疗+艾本4mg静滴，3-4周/次，治疗2次。第三军医大学学报.2006,28(l8):1903-5.

P<0.05

P<0.05修复病灶百分率止痛有效率第三军医大学学报.2006,28(l8):1903-5.艾本+化疗有效止痛、修复病灶80例恶性肿瘤骨转移患者（肺癌、29艾本与其它双膦酸盐的比较艾本止痛起效时间早于帕米艾本止痛有效率与唑来相当艾本4mg静滴2h帕米膦酸90mg静滴4h艾本4mg；唑来4mg治疗2-6个周期中国内分泌外科杂志.2012;6(5):330-4.实用肿瘤学杂志.2005;19(6):431-2.艾本与其它双膦酸盐的比较艾本止痛起效时间早于帕米艾本止痛有效30伊班膦酸钠具有卓越的肾脏安全性Oncologist.2005;10Suppl1:14-8.JCancerResTher.2010,6(1):31-5.

伊班膦酸钠具有卓越的肾脏安全性Oncologist.20031唯一负荷剂量使用

由于伊班膦酸钠具有良好的肾脏安全性，可采用“负荷剂量”，4mg/d连续使用4天或6mg/d连续使用3天,迅速而有效的缓解骨转移引起的骨痛，甚至对阿片抵抗的骨痛依然有效。唯一负荷剂量使用由于伊班膦酸钠具有良好的肾脏安全32JOnkologie2012;35:254–8未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。

负荷剂量治疗乳腺癌骨转移痛VAS疼痛评分

止痛药使用百分率

13例乳腺癌骨转移痛患者，伊班膦酸钠负荷剂量:6mg/天，连续3天。JOnkologie2012;35:254–8未出现肾33肿瘤.2008,28(4):350-352.高钙血症患者血钙降为正常，疗后疼痛缓解率为86.2%，4例治疗后吗啡用量减少，未出现肾脏毒性。30例晚期非小细胞肺癌骨转移患者，接受6mg伊班膦酸钠静滴、连续3天，后续治疗6mg/3-4周。负荷剂量治疗肺癌骨转移痛P<0.001肿瘤.2008,28(4):350-352.高钙血症患者34负荷剂量治疗泌尿系癌症骨转移痛一项开放、前瞻性研究中，入组53例泌尿系统癌症患者，接受伊班膦酸钠6mg静脉滴注治疗，连续3天，后续治疗6mg/4周，连续观察20周。SeminOncol2004,31:67-72[abstract897].EurJCancer1:S270,2003(suppl5)结果：第2天，疼痛有效缓解率为83%，其中25％患者疼痛完全缓解。第3天骨痛评分由6.8降低到2.5(P＜0.001）。患者体能状态改善，85%的患者止痛药的使用剂量减少了1/2。负荷剂量治疗泌尿系癌症骨转移痛一项开放、前瞻性研究中，入组535JClinOncology,2004,22(17).3587-92.负荷剂量治疗阿片类抵抗骨痛生活质量明显提高（P<0.05），未出现肾脏毒性，药物耐受性良好。

18例恶性肿瘤晚期骨转移患者(肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾上腺癌、脂肪肉瘤)，吗啡400mg/d止痛不佳，采用伊班4mg/d连续4天治疗。

骨痛评分JClinOncology,2004,22(17).36已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量伊班膦钠，持续监测血清肌酐水平Oncologist.2005;10Suppl1:14-8.

血肌酐负荷剂量伊班膦酸钠肾脏安全性已有代偿性肾功能损害的泌尿系统肿瘤的患者，使用负荷剂量伊班膦37双膦酸盐不良反应

双膦酸盐不良反应38急性期反应症状：低热、僵硬、流感样症状，如疲乏、不适、骨痛、肌肉痛、关节痛等。出现时间：首次用药后28-36h。持续时间：持续数小时至数天不等，绝大多数在18-36h消失。处理：症状较轻者，无需特殊处理可自行缓解。症状较重者，可给予解热镇痛药物对症治疗。急性期反应症状：低热、僵硬、流感样症状，如39急性期反应机理IL-1、IL-6、TNFα急性期反应分泌减少BPs巨噬细胞γδT细胞JOncolPharmPract.2007Dec;13(4):223-9.急性期反应机