工艺验证培训课件-002

工艺验证

阮正帼1工艺验证

阮正帼1

一、概述

（一）目的：工艺验证的目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品

2 一、概述2产品质量保证目标：1、产品的设计和生产应符合优质、安全和有效的原则；2、产品质量应产生在药品生产全过程中；3、生产工艺中的每一环节都能得到控制。工艺验证是确保质量目标的关键要素。3产品质量保证目标：1、产品的设计和生产应符合优质、安全和有

工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证；或指证明工艺可靠性和重现性的验证。

FDA工艺验证定义：工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件。

（二）含义：4

工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证；或指证明工艺可靠工艺验证的过程是：

1、证实确认设计的过程；2、确立文件（标准和记录）的过程；3、提前发现问题的过程。

验证时可做“最差条件试验”和“极限试验”。5工艺验证的过程是：5“最差条件试验”

指导致失败几率比正常工艺条件高得多的工艺条件。

“极限试验”

指以控制指标的上下限为工艺条件的试验。6“最差条件试验” 指导致

（三）验证与确认

验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果有文件证明的一系列活动。

——《规范》附则

（对象、目的、过程、体现方式）

确认：通过检查和提供客观证据，表明一些针对某一特定预期用途的要求已经满足的认可。

——ISO8402

验证：通过检查和提供客观证据，表明规定的要求已经满足的认可。

——ISO84027（三）验证与确认7验证与认证：

认证“第三方依据程序，对产品、过程或服务，符合规定的要求，给的书面保证。”

药品GMP认证“是国家依法对药品生产企业实施监督检查，并取得认可的一种制度，是药品生产全过程是否符合GMP标准的确认。”是药品和药品生产的首要条件。（认证机构、认证依据、认证对象、认证标准、认证证书）8验证与认证： 认证“第三方依据程序，（四）工艺验证与工艺试验 项目时间段内容目的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的优选试验确定最佳工艺条件工艺验证产品正式投产前工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺稳定、可靠9（四）工艺验证与工艺试验 项目时间段

二、工艺验证方式与条件

㈠前验证指在该工艺正式投入生产前必须完成并达到设定要求的验证。（新工艺的前验证是产品开发的终点，正式生产的起点。）10二、工艺验证方式与条件101,条件：

（1）处方已确定，并符合药典的投料原则；（2）中试已完成，关键的工艺条件已经优选；（3）中间产品、成品的稳定性试验已有结论；（4）已有全过程生产活动的详细技术资料。111,条件：

（1）处方已确定，并符合药典的投料原则；112，步骤：(产品验证)(1)予验证(中试)(2)运行验证(批量试产)(3)性能验证(批量复试3批)(4)产品验证(全流程系统验证)122，步骤：(产品验证)(1)予验证(中试)12

㈡同步验证指该工艺运行的同时进行的验证。1，条件：（1）各环节生产操作的工序能力较充分；（2）过程监控计划较完善；（3）工艺试验工作较好，产品生产有相当把握；（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。

13㈡同步验证指该工艺运行的同时进行的验证。132，步骤：(1)确定验证对象(2)确定验证文件依据(3)确定变量标准及限度范围(4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式(5)确定取样方式,检测方法数据分析方法(6)按规定进行验证试验并记录(7)数据分析结果结论,评价等(8)批准结论142，步骤：(1)确定验证对象143，含义 ：

同步验证实际上是在特殊监控条件下的试生产，有一定风险，需谨慎。同步验证后可同时得到：（1）工艺文件----经验证证实设计的工艺条件达到预定要求；（2）合格产品----经检验符合规定要求。

153，含义 ： 同步验证实际上是在特殊监控

㈢回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础，证实工艺适用性的验证。条件:1、历史资料较完整、健全；2、有以数值表示的检测结果；16㈢回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础，证实工艺适用

3、产品质量数据能反映出相应的工艺条件。4、生产较稳定，工序处于受控状态。“同步验证”，“回顾性验证”通常用于非无菌药品生产的工艺验证。1717回顾性验证步骤：(1)确定验证对象(2)确定历史资料(3)按规定收集数据(4)数据记录、整理(5)数理统计分析(6)判断总结(7)结论批准(8)提供信息改正、提高18回顾性验证步骤：(1)确定验证对象18

㈣再验证：指经过验证的工艺生产一定周期后进行的验证。条件：1、关键工艺生产一定周期后；2、工艺改变后；3、批次量发生数量级变更；4、趋势分析中发现有系统性偏差；5、法规要求或体系认为需要再验证等。19㈣再验证：指经过验证的工艺生产一定周期后进行的验证。19

三、工艺验证的相关内容

工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上进行，排除其它影响因素后的工艺验证结论才真实，可靠。内容工艺验证涉及的相关验证包含了药品生产验证的各项内容。

2020

㈠厂房验证适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。

21㈠厂房验证21

㈡设施验证

空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等须符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统满足工艺要求。22㈡设施验证22㈢设备验证

设计、选型适应产品加工，满足工艺批量要求；安装、运行达到规定的各项技术指标；性能确认能符合各项工艺参数要求。23㈢设备验证

23

性能确认注意问题

《1》先用空白料，再用实物模拟生产试验，可结合工艺验证进行，至少三批试验数据；《2》不应在验证时进行工艺条件的优选试验；《3》分清工艺条件和工艺稳定性考察的参数的运用。24性能确认注意问题 《1》先用空白料，再用实

㈣物料验证物料供应商QS的评估；物料稳定性试验；物料试生产，确立内控标准。25㈣物料验证25

㈤：清洗验证清洗验证是指对设备、管道、器具等清洗有效性的验证。目的是证实所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。清洗方法包括清洗程序、频次、时间、器具、所用洗涤剂与清洗剂以及验证时的取样方法、测试方法与评价方法等。

26㈤：清洗验证26清洗验证效果评价方法：《一》取样方法：

1，洗液法----取清洗后最终淋洗水，定容后作为被检样品。

2，擦拭法----常用清洁面签擦拭指定区域的一定面积，定容后作为被检样品。27清洗验证效果评价方法：《一》取样方法：27《二》可接受标准

1，残留量限度

（1）化学残留量（化学残留物应<10ppm.即上批产品对下批产品的污染<10mg/kg）

（2）生物活性成分（生物活性浓度应<正常治疗日剂量的1 1000）

（3）不得有可见残留痕迹

28《二》可接受标准

1，残留量限度

（1）化学残检测时需确定的参数下一品种的批量（A）最后一次清洗液体积（B）取样面积，一般25cm²（C）与产品接触的总表面积（D）取样效率，一般以50%计（E）同一组产品中显示药理活性最低剂量（F）同一组产品中日最高剂量（G）29检测时需确定的参数下一品种的批量（A）29可接受标准的确定<10ppm<0.001(‰)洗液法10ppm×A×E/B0.001×F×A/G×1/B×E

擦拭法10ppm×A×E×C/D0.001×F×A/G×C/D×E洗液法在某一波长处测定吸收度A<0.05abs30可接受标准的确定洗液法在某一波长处测定吸收度A<0.052，微生物限度

一般微生物限度指标：

洗液法<50CFUml（纯化水对照）擦拭法<100CFU棉签3,其他如pH值、澄清度、定性等

312，微生物限度

一般微生物限度指标：3,其他如p

㈥检验方法验证：为确保检验方法的准确、可靠进行的验证。

目的：人员------------清除操作误差；分析仪器------性能稳定；检验方法------适用性验证。

当工艺条件无变化,且有完整的批检验记录或批生产记录,可收集一定批量的数据作回顾性验证。32㈥检验方法验证：32适用性试验：

（1）准确度试验---测定值与真值的接近程度；（如对照试验、空白、加样回收率试验等。）（2）精密度试验---一组测量值彼此的符合程度；（3）线性范围试验---

线性：所用分析方法在给定范围内取得与样品供试物浓度成比例的试验结果的能力；

范围：利用给定分析方法取得精密度、线性均符合要求的供试物浓度的变化范围。

（4）专属性（选择性）（5）检测限（6）定量限（7）重现性（8）耐用性等。33适用性试验： （1）准确度试验---测定值与真㈦产品验证：

证明全过程的生产工艺所生产的产品符合预定的质量标准，即在特殊监控条件下的试生产。产品验证是验证工作的最后阶段,是对各项验证工作的综合考察。产品验证是按产品工艺流程进行的系统的、全过程工艺的验证。34㈦产品验证：34产品验证应进行的技术检验：

1，批准的规格标准与实际合格产品的比较；2，确定用于检验方法的有效性，才能证明产品合格的有效性；3，确定规格标准改变的控制程序。35产品验证应进行的技术检验： 1，批准的规格

㈧计算机系统验证：

证实计算机系统能按设计程序持续、可靠、重现的运行。1，内容

计算机验证常用于工艺、质检、在线清洗、在线灭菌，库房管理，物料控制，生产、检验数据控制，数额平衡等。

36㈧计算机系统验证：362，程序

〈1〉确认阶段

1）预确认：系统定义---确定整个系统的流程；系统设计---编制功能需求内容；软件设计---软件系统的开发和管理。

2）安装、运行确认：确认硬件安装符合技术要求；证实系统或各部件在规定范围内运行的正确性

372，程序 〈1〉确认阶段37〈2〉验证阶段

1）性能验证：基础数据验证---所有数据的检测和确认；系统验证---系统功能应符合设计规定；工艺验证---工艺过程控制系统，数据处理系统，检索系统和其它。2）再验证：当系统发生变更或使用一定时间后应再验证。

〈3〉文件工作1）验证文件---方案、记录、报告、证书等；2）确立文件---安全、操作、维修、保养、培训等SMP或SOP.

38〈2〉验证阶段 1）性能验证：38各项验证的相关性设备性能确认产品验证品种剂型工艺验证厂房、设施验证物料验证清洗验证检验方法验证工艺参数（条件）产品性能（质量标准）重现性、可靠性符合性、稳定性基础

目的

39各项验证的相关性设备性能确认产品验证品种剂四，工艺验证程序

1，确定验证项目---根据验证计划，提出验证项目；

2，制定验证方案---由验证项目小组负责起草，方案内容应完整；

3，批准验证方案---方案会签后由企业验证总负责人批准；

4，组织实施验证---做好准备工作、修改或补充方案、认真记录、仔细分析；

5，验证评价与结论—核对阶段小结与评价、汇总分析验证结果、提出最终评价与结论、编制验证报告；

40四，工艺验证程序 1，确定验证项目---根据验

6，批准验证报告---验证总负责人审核、批准、并签署意见；

7，发放验证证书---验证总负责人签发验证证书；

8，验证文件管理---验证立项、方案、记录、报告、证书等应归档保管；确立的文件按企业“文件全过程管理规程”批准后下达；

9，再验证-----------按验证报告中再验证计划定期实施。

41 6，批准验证报告---验证总负责人审核、批准

五、工艺验证内容

㈠主要内容:

工艺参数的可控性与重现性收率与物料消耗的稳定性中间产品与成品质量的符合性42

五、工艺验证内容

㈠主要内容:42

㈡注意1．验证前应有各种操作SOP，包括检验SOP（草案）；2．各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；3．收集数据应仔细、清楚，能反映事实；4．慎重选用“最差条件试验”或“极限试验”；5．试验有足够的重复次数，证明其重现性。43㈡注意43

六、工艺验证文件（一）验证管理文件1，验证管理规程（1）验证含义（2）验证机构与职责（3）验证范围（4）验证程序2，验证组织机构（如领导小组、项目小组）及机构与人员的职

44六、工艺验证文件443，验证计划、立项、方案的编制与审批SMP4，验证报告的编制与审批SMP5，组织实施验证SMP

1）必须是批准的方案；2）人员培训、考核，能严格执行方案、认真记录；3）做好准备工作：如物料、场地、设备、标准器、测试仪器、取样器具及有关文件等4）调整、补充方案需经批准

453，验证计划、立项、方案的编制与审批SMP4，验证报告的编制

5）数据统计分析、认真总结、报告内容完整、结论明确；

6）整理文件归档，确立文件执行企业“文件全过程管理规定”。

6，前验证、同步验证、回顾性验证、在验证得SMP（含义、条件、步骤、注意等）7，验证文件归档保管SMP。465）数据统计分析、认真总结、报告内容完整例（1）验证管理机构职责：

1，制定和修订验证SMP或SOP，并组织实施；2，制定 验证 计划，并监督实施；3,组织验证方案的会审和审核工作;4，验证 活动的组织和协调；5，参加有关项目的验证活动；6，验证 文件的归档保管等。

47例（1）验证管理机构职责： 1，制定和修订验证SM例2，组织机构图

验证领导机构

验证管理部门

（各验证项目小组）

厂房设备工艺物料检验产品设施计量清洁监控其它

48例2，组织机构图 （二）验证项目文件

1，验证方案

（1）封面项目名称、编号、验证方

式、起草人、起草日期、审核人、

批准人、批准日期等。49（二）验证项目文件

1，验证方案 （2）概述方案文件依据、验证条件、验证范围、验证时间及进度、参加验证人员及分工等。

（3）内容验证对象、目的，试验内容、方法及次数，检验方法及认可标准，试验用仪器及设备，试验场地、记录及审批表格等。50（2）概述方案文件依据、验证条50

2，试验结果及记录（1）测试数据的原始记录；（2）试验数据的汇总、整理与分析；（3）偏差分析与漏项说明等。512，试验结果及记录51

3，验证报告（1）封面（2）概述验证实施情况概要及说明（3）验证结果与小结对应的验证方案，完整的验证记录，检查分析，可接受标准，结果评价等。523，验证报告52

（4）验证结论及总体评价（5）再验证计划（6）确立的正式文件（7）审批者签名、日期

4，验证证明验证合格证明或验证证书。5353七，举例

示例（一）包衣工艺验证项目名称：项目编号：验证方式：前验证验证目的：确认产品包衣工艺条件有较好的适应性、重现性，包衣材料消耗可控，物料平衡稳定，中间产品质量符合要求。54七，举例 示例（一）54

方案审批：验证时间：年月日～月日项目签名日期

起草人审核人批准人55方案审批：项目签名日期起

姓名所在部门职务/职称验证分工参加验证人员：56姓名所在部门职务/职称验证分工参加验证人员：

一，概述产品由糖衣改为薄膜衣，已小试成功，并经有关部门批准，在正式大生产前，为考察工艺的稳定性、可控性，进行工艺验证。（一）验证条件1，厂房、设施等验证工作已完成；2，设备及其清洗验证已获验证合格证；3，计量器具已经检定合格，精度符合要求；57

一，概述574，中间产品质量检验合格

5，检验方法适应性已经验证符合要求（二）文件依据（已有以下文件草案）1，工艺规程及包衣岗位SOP和记录；2，设备及其清洗的SOP和记录；3，薄膜衣片质量内控标准及检验操作规程；4，上述（一）的验证证书及中间产品合格证等；5，其它有关文件和记录。584，中间产品质量检验合格 5，检验方法适应性已经验证符二，验证内容 （一）预验证1，搅拌效果确认（1）目的：包衣液搅拌均匀；（2）标准：包衣液均匀，无沉淀、无气泡；（3）方法：目测；（4）记录：59二，验证内容 （一）预验证59项目工艺规定检查结果备注搅拌转速转/分搅拌时间分钟包衣辅料Akg包衣辅料Bkg包衣液质量试验人复核人日期（5）评价与小结评价人审核人日期60项目工艺规定检查结果备注2，喷射雾化效果确认

（1）目的：喷液分布均匀（2）标准：白纸上所留痕迹分布均匀，喷射量符合规定要求；（3）方法：目测，

*喷射量以量筒测量*均匀度以白纸在喷雾下迅速扫过，观察所留痕迹

612，喷射雾化效果确认 （1）目的：喷液分布均匀61（4）记录 项目工艺规定检查结果备注雾化压力Mpa喷射量ml/分均匀度试验人复核人日期（5）评价与小结评价人审核人日期62（4）记录 项目工艺规定检3，包衣效果确认

（1）目的：包衣工艺条件的适应性、可控性；包衣辅料、物料平衡的稳定性；包衣片质量的符合性。（2）标准：操作条件符合工艺参数要求；辅料用量、物料平衡控制在工艺规定范围内；包衣片质量符合内控质量标准要求。（3）方法：按规定测量、结算和检测。633，包衣效果确认 （1）目的：包衣工艺条件的适应性（4）记录 项目工艺规定测定时间（min）010203040----进风温度

°C~°C排风温度°C~°C片床温度°C~°C结果测试人复核人日期A温度：64（4）记录 测定时间（min）B搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一位置要求取样时间（min）

均匀一致306090120150-----ABCDE结果测试人复核人日期65B搅拌：不同时间、不同位置取样观察应均一位置要求C包衣质量： 项目标准检测结果备注性状外观片重缺陷水分崩解时限含量微生物数检测人复核人日期66C包衣质量： 项目标D物料消耗： 项目工艺规定实际结算结果备注包衣液kg包衣片kg收率%

包衣片量基片量+包衣辅料量

收率=100%67D物料消耗： 项目工艺规定实际E生产能力

项目要求实际结果备注装量kg/罐时间小时评价与小结a工艺条件:b物料消耗:c包衣片质量:评价人审核人日期测试人复核人日期68E生产能力 项目要4,稳定性试验

包衣片经加速稳定性试验,(t=40°C±2°C，RH=75%±5%)观察产品质量情况。项目标准时间（月）结果备注0123外观水分崩解时限含量试验人复核人日期评价与小结评价人审核人日期694,稳定性试验 包衣片经加速稳定性试验,(t5,预验证小结与评价

（1）工艺条件：可控/修改、修订SOP；（2）物料消耗：稳定/调整---辅料用量，物料平衡；（3）产品质量：合格/修订---内控标准、检测项目或控制指标。评价人审核人日期705,预验证小结与评价 （1）工艺条件：可控/（二）运行验证

1，目的：以商业批次试生产，确认各考察项目符合规定要求。（根据预验证情况，对各项指标无修改，或修改内容影响不大，可直接确定商业批次试生产，否则应重新进行预验证。）2，内容：（基本同预验证，含产品质量稳定性考察）符合要求后，制订现行的各项技术文件（岗位SOP、BPR、内控标准、检验SOP等）。3，评价与小结：评价人审核人日期

71（二）运行验证 1，目的：以商业批次试生产，（三）性能验证与产品验证

1，目的：进一步考察各项目的稳定性，并生产三批，验证现行工艺的可控性和重现性。2，内容：（同上）产品经稳定性试验合格后，正式确立各项技术文件，按企业“文件全过程SMP”批准后执行。3，评价与小结：评价人审核人日期

72（三）性能验证与产品验证 1，目的：进一步考察三，综合分析与总体评价

（包括偏差分析与漏项说明）四，总结论

如符合验证标准，达到预定目的，工艺可行、重现性好，物耗稳当，收率控制在限度范围内，中间产品质量符合内控标准要求等。五，再验证计划

1，计量仪表每年检定校对一次；2，公用工程、设备按检修计划检修后，进行运行确认；3，包衣工艺半年一次同步验证；4，包衣条件有变化时，及时安排再验证；5，其它需要时安排。73三，综合分析与总体评价 （包括偏差分析六，确立文件 序号文件名称文件编号确立日期批准日期执行日期文件主管部门备注1岗位SOP记录2设备SOP记录3清洁SOP记录4内控标准5检验SOP记录6过程监控SOP7物料平衡8其它74六，确立文件 序号文件名称文件编号确立日期批准日七，审批意见

审核人批准人日期八，验证证书

验证项目名称片包衣工艺验证验证项目编号验证结论与评价批准人日期企业名称75七，审批意见 审核人

示例（二）

片剂工艺验证示例（产品验证）项目名称：________片工艺验证项目编号：验证方式：同步验证验证目的：确认_______片生产过程各工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的SOP范围内，能稳定的生产出符合质量标准的产品。

76示例（二）76

方案审批表(见示例一)参加验证人员表(见示例一)I、概述

____片系公司_____产品，已有_____年生产历史，为进一步证实该片工艺的稳定性和重现性，在特殊监控系件下，随生产进行三批同步验证。

77

方案审批表(见示例一)77

1．文件依据_____片工艺规程及该片各岗位的SOP和记录；主要生产设备使用SOP，清洁SOP和记录；物料、中间产品、成品的内控质量标准及检验操作规程和记录；其它有关文件和记录781．文件依据78

2．验证条件生产该片涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；计量检定，检验方法验证已完成；生产工艺及工艺监控已有一定经验792．验证条件79

3．验证范围工艺流程图中各工序的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认

4．工艺流程简图原辅料--粉碎--过筛--配料--混合--制粒--总混--压片--包衣--内包--外包

803．验证范围80

Ⅱ、验证内容

㈠粉碎、过筛1．确认内容

工艺条件：粉碎、过筛工艺条件的可控性；

物料消耗：药粉收率的稳定性；

产品性能：药粉细度的符合性。

81Ⅱ、验证内容81

2．物料A________kg，B________kg，C________ kg，······合计________kg。3．主要设备与操作______型粉碎机、_____筛粉机及使用、清洗SOP。4．检测

________片药粉细度质量标准及检验操作规程。822．物料82

5．记录⑴工艺条件

项目指标要求001批002批003批备注进料速度温度/噪音药粉装量/次筛粉时间结果

操作人________日期________835．记录项目指标要求001批002批003批备注⑵药粉收率与质量

项目指标要求001批002批003批备注细度水分微生物数药粉量出粉率结果

操作人________日期________84⑵药粉收率与质量项目指标要求001批002批收率=（粉、筛后量/粉、筛前量）100%

6．评价与小结评价人________日期________注：以下工序的编写格式同㈠，只需将各工序实际内容编入，本例只将各工序记录表格中项目列出，供参考。85收率=（粉、筛后量/粉、筛前量）100%6．评价与小结85

（二）制粒（一步造粒）

⑴工艺条件项目：药粉量，辅料量，浸膏量药粉混合时间，进风温度，排风温度，物料温度，喷雾压力，喷雾速度，干燥时间等。(当一批料分数次制粒时应有每次工艺条件的记录，取平均值为批记录数据)。86（二）制粒（一步造粒）86

⑵颗粒收率与质量项目：性状，粒度，水分，颗粒量，收率等。

收率=〔颗粒量/(药粉量+辅料量+干膏量)〕100%87⑵颗粒收率与质量87

（三）整粒、总混

⑴工艺条件

项目：整粒—筛网目数，加润滑剂量，装量/次（加颗粒量），筛粒时间等。

总混—装量，转速，时间等。88（三）整粒、总混88

⑵颗粒收率与质量项目：性状，均匀性，粒度，水分，含量，颗粒量，收率等。注：含量以平均值计入，且数值应经t检验当P＞0.05时，数据有效。

方法：混合出料时，分5次间隙，以代表不同层次，每次在盛料容器的5个部位取样混合为一个样品，5次取样共获5个样品，为a、b、c、d、e其记录与计算如下。89⑵颗粒收率与质量89颗粒含量记录abcdexstp结果001批002批003批90颗粒含量记录abcdexstp结果001批002批0计算x=a+b+c+d+en：为样品数，本例n=5

s=Σ（χi-χ）²n-1uo：为含量指标要求值t=χ-u

ns

｜t｜应﹤t0.05表值则p﹥0.05a为0.05时,t0.05表值查t分布系数N=n-1栏数值，如本例N=n-1=5-1=4,t0.05为2.78当计算t的绝对值﹤2.78时,p﹥0.05,数据有效。

收率=〔混合后颗粒量/（混合前颗粒量+润滑剂量）〕100%591计算x=a+b+c+d+e

（四）压片⑴工艺条件项目：冲模，压力，转速，片重g/10片*等。*在操作过程中，操作工按常规的片重，可以图表记录，下例为统计图，也可以控制图记，然后以平均值或整批平均取样称重后记录。92（四）压片92

Tu

片重Mg/10片

TL

次/15min93

⑵片收率与质量

项目；性状，外观，平均片重g/20片±%，片重差异g/片±%，水分，硬度，崩解时限，含量收率等。

收率=（片重量/粒重量）100%94⑵片收率与质量94

（五）包衣（薄膜包衣）

⑴工艺条件

项目：进风温度，排风温度，装量kg/罐，转速，雾化状况，雾化时间等。

⑵物料消耗

项目：包衣粉，包衣溶剂，其它，收率等。计算收率=〔（糖衣片量/平均片重）/(素片量/平均片重)〕100%95（五）包衣（薄膜包衣）95

⑶糖衣片质量

项目：性状，外观，片重g/10片，水分，崩解时限，其它等（六）内包装（铝塑泡罩包装）

⑴工艺条件

项目：成型温度，热封温度，压力，运行速度，规格（片/板）等。。96⑶糖衣片质量96

⑵物料消耗项目：PVC，PTP，铝塑板数量，收率等。计算收率=〔实际产量（板）/（糖衣片量/每板规格片数）〕100%⑶内包质量项目：装量（片/板），密封性，湿热试验，批号，边距规格，异物碎片，其它等。97⑵物料消耗97

（七）外包装（包括装小合，热封收缩膜，装箱）

⑴工艺条件项目：规格—小合（板/合），缩封（合/包），大箱（包/箱）_____g×_____片×_____板×_____合×_____包×_____箱/批热封温度，热压时间等。98（七）外包装（包括装小合，热封收缩膜，装箱）98

⑵物料消耗

项目：小合，说明书，收缩膜，封口签，装箱单，大箱，封箱胶带，产量等。

成品率=（实际产量/理论产量）100%

⑶外包质量项目：包装规格，缩封质量，批号，说明书，封口，装箱单，封箱等。

99⑵物料消耗99

（八）成品综合质量（按法定标准全项检测）项目：性状，鉴别，片重差异，崩解时限，水分，含量，细菌总数，霉菌数，大肠杆菌等。

Ⅲ、综合分析与总体评价（包括偏差分析与漏项说明）Ⅳ、结论Ⅴ、再验证计划100（八）成品综合质量（按法定标准全项检测）100

Ⅶ、确立文件（有无修改内容）1．各工序岗位SOP含设备使用及清洗SOP共______份；2．各工序中间产品质量标准及检验操作规程共______份；3．各工序操作记录及监控记录共______份。4．其它文件。

101Ⅶ、确立文件（有无修改内容）101

序号文件名称文件编号确立日期执行日期批准人/日期归属部门正式确立文件可列表102序号文件名称文件编号确立日期执行日期批准人/日

Ⅷ、审批意见批准人日期Ⅸ、验证证书

项目名称____片工艺验证（同步验证）项目编号验证结论及评价批准人日期企业名称____________103Ⅷ、审批意见项目名称____片工艺验证（同步八、控制图应用（简介）

（一）数理统计概述1，基本概念（1）数理统计是以概率论为基础建立的应用数学；（2）数理统计方法特点：a、由局部推断总体；b、以概率大小作出推断

104八、控制图应用（简介）

（一）数理统计概述104（3）数理统计基本内容

a、统计观察方法的设计；b、统计资料的分析；c、统计规律的实际应用。

2，含义

（1）产品质量波动遵循一定的统计规律；（2）质量控制的重点是控制由系统原因造成的波动。105（3）数理统计基本内容 a、统计观察方法

（二）控制图的作用科学的反映产品的质量动态和趋势；对历史生产情况的系统了解；提前发现异常隐患，体现预防为主的原则；可进行现场质量的动态监控。106（二）控制图的作用106正态分布图-3δ+3δTLTu（三）来源

正态分布控制图XX+3sX-3sIIIIIIIIII控制图TuTLLCLUCLCL107正态分布图-3δ+3δTLTu（三）来源

控制图特点样本的平均值x为中心线CLx+3s为上控制线UCLx-3s为下控制线LCLx±3s范围为Ⅰ区，是安全区，区间概率为99.73%x±3s＜Ⅱ区＜x±4s是警戒区，区间概率为0.27%Ⅲ区＞x±4s是废品区108控制图特点样本的平均值x为中心线CL108

（四）原理

正常波动产品质量的波动性异常波动

±3δ原则3‰小概率事件原则样本分布的动态性质量的动态过程

时间的动态性109（四）原理109

（五）分类

名称符号控制图与控制线均值—极差控制图χ-Rχ图CL=χUCL=χ+ARLCL=χ-A2RR图CL=RUCL=D4RLCL=D3R单值—移动极差控制图χ-RS

χ图CL=χUCL=χ+E2RSLCL=χ--E2RS

Rs图CL=RSUCL=D4RSLCL=D3RS===110（五）分类名称符号控制图与控制线均值—极差控其它控制图 数值名称控制图

计量值单值控制图X图单值移动极差控制图XRs图平均值极差控制图XR图平均值标准差控制图XS图中位数极差控制图XR图单值平均值极差控制图XXR图计数值计数不良品率(频率)控制图P图不良品数(频数)控制图Pn图计点单位缺陷数控制图U图缺陷数控制图C图111其它控制图 数值名常用χ—Rs控制图，适用在一定时间内，每次只能取得一个数据，数据不能成组，或不需要抽取多各试样分析。

XRs图的优点是能较快判断工序情况；缺点是因为没有分组的组内极差，精度较差。112常用χ—Rs控制图，适用在一定时间内，每次只能

（六）作图步骤

1．内容1）数据表记入必要事项与数据。2）控制图纵坐标为样本质量特性横坐标为样本号；平均值为中心线，正负三倍标准偏差处为上下控制线；注明相关内容和数据。

113（六）作图步骤113 2.步骤 （结合实例）

例：颗粒剂或成品装量规格标准为5.0g/袋±7%，灌装岗位中间产品内控标准为5.0g/袋±6%，分析其工序稳定状况。

灌装岗位中间产品质量检测数据齐全，符合回顾性验证条件，随机取样后作控制图分析。114 2.步骤 （结合实例）

例：颗粒剂或成品装量（1）控制对象质量特性值为装量，测试后计算单位g，最小测量单位0.05g（2）收集数据填表X-RS图数据表随机取样某月共生产25批，中间产品测试数据25个，作X-RS图分析。115（1）控制对象质量特性值为装量，测115颗粒剂车间灌装岗位产品名称________质量要求5.0g±6%取样方法________χ-RS图数据表_________灌装设备______操作人_____作图时间______测试仪器1‰天平测试人_________复核人_________K日期xRsK日期xRsK日期xRs_________颗粒X—Rs图数据表

124.9510125.050.1519234.950234.800.1511135.100.0520245.000.05345.050.2512144.950.1521255.050.05455.150.1013164.900.0522264.900.15564.850.3014175.050.1523274.850.05674.800.0515185.150.1024285.050.20794.850.0516195.050.1025305.0508104.950.1017205.050合计124.42.409114.900.0518214.950.10平均4.9760.10

116颗粒剂车间灌装岗位χ-RS图数据表作图时间____（3）计算

样本平均值（χ）χ=1/K∑χ=1/25（4.95+4.80+…

…5.05）=4.976

样本移动极差（RS）RSi=|χi-χi+1|

如RS1=|χ1-χ2|=|4.95-4.80|=0.15RS2=|χ2-χ3|=|4.80-5.05|=0.25

RS24=|χ24-χ25|=|5.05-5.05|=0移动极差平均值（RS）RS=（K-1）(RS1+RS2…

…+RS24)=0.10117（3）计算

样本平均值（χ）χ=1/K117计算控制线

χ图控制线

中心线（CL）CL=X=4.976上控制线（UCL）UCL=χ+E2RS=4.976+2.66×0.10=5.242下控制线（LCL）LCL=χ-E2RS=4.976-2.66×0.10=4.710118计算控制线

χ图控制线118RS图控制线

中心线（CL）CL=RS=0.10上控制线（UCL）UCL=D4RS=3.27×0.10=0.33下控制线（LCL）LCL=D3RS（不考虑）119RS图控制线119

E2D4D3查控制图系数表n为2时E2=2.66D4=3.267D3为负数（4）作图以装量和移动极差为纵坐标，样本号为横坐标，标上数值后，分别画出χ图和Rs图的控制线，画点连线，注上相关内容和数据。（中心线为直线，上下控制线为虚线；）

（5）分析与判断

120E2D4D3查控制图系数表1

（七）控制图的分析与判断《1》判断正常必须同时满足以下两条

所有点子在上下控制线内；线内点子随机排列无缺陷。121（七）控制图的分析与判断121

《2》以下情况可判断工序出现异常

点子超出控制界限范围；线内点子排列有缺陷。(点子未出界)经概率计算分析下列情况属点子排列缺陷。

正常

情况下，点子应在中心两侧随机排列，当点子在中心一侧连续出现七点或10/11、12/14、14/17、16/20等情况可判为异常。图1单侧性排列122《2》以下情况可判断工序出现异常图1单侧性排列122图2趋势性排列 图3突发性排列 |||X±2S||||生产稳定时，每一点互为|点子连续几次大幅度排列，独立，所以当点子出现连|或常常接近控制上下线，即续上升或下降超过七点时|X+2S以外。，可判为异常。|

123图2趋势性排列 图3突发性排列 图4过分集中排列 图5周期性排列 ||||

点子连续集中在中心|点子的上升、下降按一线附近排列，即在|定间隔重复出现，呈现一X+1S内，如达到|定规律性，可判为异常。连续11点以上，可判|为异常。X±S124图4过分集中排列 图5周期性排列 X±S1

（八）与规格标准比较

《1》控制界限与公差界限公差界限即规格标准的上下限，以TU，TL表示，它与控制界限的区别见下表：

125（八）与规格标准比较125公差界限控制界限制订依据产品性能规格标准产品质量分布数据意义衡量产品质量的技术界限衡量工序稳定的概率界限范围T=Tu-TLB=UCL-LCL=6S作用判断产品合格与否判断工序稳定与否误判情况不涉及必然会出现126公差界限控制界限制订依据产品性《2》判断

主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个方面分析比较，归纳下表：

工序受控状态工序失控状态分布中心（χ）与规格中心（Μ）χ=Μ或χ=Μχ≠ΜΜ>>χ>>Μ数据离散程度T＞BT=BT＜B判断质量分布较好，工序能力充分质量分布异常，工序能力不足结果产品质量合格出现不合格品127《2》判断

主要从分布中心的偏离情况和数据的离散程度两个方面**注意问题 ：

1．确定控制对象（质量指标）应有

数值。

2．一张控制图分析数值只是质量特

性值中的一项。

3．控制图能提前起报警作用，仍要

分析异常原因。128**注意问题 ：

1．确定控制对象（质量指标）应有

4．条件变化或长时间后应重作图分析。5．控制图中分析的质量标准宜采用内控标准。6．不能用规格界限来代替控制界限。7．控制图分析全过程的记录应归档保管。1294．条件变化或长时间后应重作图129（5）示例分析

5.3--

.5.2--5.1--5.0--CL4.9--

4.8--

4.7--

0.3--UCL

0.2--0.1--CL

|||