药物代谢酶的基因多态性课件

第二十一章治疗药物监测及其临床应用第二十一章治疗药物监测及其临床应用第一节概述

第二节常见的治疗性药物监测方法及其临床应用

第一节概述

第二节常见的治疗性药物监测方法及其临床应第二节常见的治疗性药物监测方法

及其临床应用一、血液药物浓度测定及其临床应用（一）强心苷类（二）抗癫痫药（三）治疗情感性精神障碍药（四）茶碱（五）抗心律失常药（六）氨基糖苷类抗生素（七）环孢素A二、药物基因组学测定及其临床应用（一）药物代谢酶的基因多态性（二）药物转运蛋白的基因多态性（三）药物直接作用靶位的基因多态性第二节常见的治疗性药物监测方法

及其临床应用一、血液药物一、血液药物浓度测定及其临床应用（一）强心苷类（二）抗癫痫药（三）治疗情感性精神障碍药（四）茶碱（五）抗心律失常药（六）氨基糖苷类抗生素（七）环孢素A一、血液药物浓度测定及其临床应用（一）强心苷类（一）强心苷类强心苷是一类由植物中提取的苷类强心物质。临床使用的主要有毒毛花苷K、去乙酰毛花苷（西地兰）、地高辛和洋地黄毒苷。毒毛花苷K和西地兰起效快、消除也较快，药效维持时间短，不需进行TDM。洋地黄毒苷起效慢，消除也慢，临床少用。地高辛起效及消除均居中，长期使用一般均选用地高辛。下面主要介绍地高辛TDM的有关知识。（一）强心苷类强心苷是一类由植物中提取的苷类强心物质。临床使1．药效学及血药浓度参考区间治疗剂量的强心苷可选择性轻度抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，从而增强心肌收缩力、心输出量增加、窦性节律降低、房室传导减慢等药理作用。临床上可用于慢性充血性心力衰竭、心房纤颤及心房扑动等的治疗。主要毒性反应为多种心律失常，并可致死，还有中枢神经系统及消化道症状等，均与血药浓度密切相关。1．药效学及血药浓度参考区间治疗剂量的强心苷可选择性轻度抑制地高辛血药浓度参考区间治疗慢性充血性心力衰竭时，成人血清治疗浓度参考区间为0.8～2.0ng/ml（1.0～2.6nmol/L）。安全范围极狭窄，当浓度超过1.5ng/ml后，有部分患者出现毒性反应；当浓度超过2.0ng/ml后，80%以上患者出现心律紊乱等毒性反应，毒性反应发生率呈指数式急剧增加。治疗心房纤颤和心房扑动时，多数患者可耐受2.0ng/ml甚至更高浓度，此时利用地高辛轻度中毒时产生的房-室传导阻滞等作用，减慢心室率，发挥治疗作用。儿童对毒性作用有较高耐受性，在血药浓度≤3.5ng/ml时，较少发生毒性反应。地高辛血药浓度参考区间治疗慢性充血性心力衰竭时，成人血清治疗2．药动学地高辛多以片剂口服，在胃肠道以被动扩散方式吸收。片剂的生物利用度约60%～80%。血中地高辛约20%～25%与血浆蛋白结合，其分布属二室模型，8～12小时转入消除相。在消除相，心肌与血药浓度的比值较恒定，TDM取样时间应选在消除相内（至少服药后12小时）。表观分布容积约5～10L/kg体重。体内消除主要是以原型药经肾小球滤过，或肾小管分泌排泄，仅约10%在肝代谢，另有7%左右处于肠肝循环。治疗剂量下，地高辛在体内的消除属一级动力学。消除半衰期成人约36小时（30～51小时），儿童约30小时（11～50小时）。2．药动学地高辛多以片剂口服，在胃肠道以被动扩散方式吸收。片3．其他影响血药浓度的因素除肝、肾、心脏及消化系统功能可影响地高辛体内代谢过程外，同时使用钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素，都可使地高辛血药浓度增加，特别是奎尼丁，可通过抑制肾小管分泌排泄，使地高辛血药浓度升高。甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高，心肌敏感性上升，易中毒；低钾、镁血症和高钙血症均可使心肌敏感性提高，有效血药浓度范围内即可出现心脏毒性。3．其他影响血药浓度的因素除肝、肾、心脏及消化系统功能可影响4．检测技术主张使用血清标本，采血一般应在达稳态后（10天以上），并在服药后16小时左右采集。如果患者达稳态前出现中毒表现，则应立即取血测定。常用分析方法中，只有免疫化学法的灵敏度能满足其要求。放射免疫法的灵敏度可达0.3ng/ml，酶免疫法为0.5ng/ml。两种方法间有极好的相关性（r＞0.9），在治疗浓度范围内变异大多可控制在10%以下。主要问题是特异性易受干扰，已知地高辛的某些尚有部分活性的不全水解代谢物以及无活性的代谢物二氢地高辛、洋地黄毒苷、西地兰等其他强心苷药，螺内酯的某些极性代谢物，内源性皮质激素等，与地高辛抗体有程度不一的交叉免疫性。4．检测技术主张使用血清标本，采血一般应在达稳态后（10天以（二）抗癫痫药抗癫痫药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫发作的药物。临床常用的主要有苯妥英钠、苯巴比妥、酰胺咪嗪、乙琥胺、氯硝基安定、丙戊酸钠等，大多需进行TDM。本类药中最常使用，也最迫切需要进行TDM的苯妥英为例介绍。（二）抗癫痫药抗癫痫药是一类可通过不同作用机制，控制癫痫发作1．药效学及血药浓度参考区间苯妥英钠可通过对大脑神经元胞膜的稳定作用，及增强中枢抑制性递质γ-氨基丁酸作用，阻止大脑异常放电的扩散，用作治疗癫痫大发作的首选药物。还可用于治疗室性心律失常，特别是强心苷中毒所致，也用于多种外周神经痛的治疗。苯妥英钠治疗癫痫和抗心率失常，血清浓度参考区间为10～20μg/ml，最小中毒浓度约20μg/ml。当血药浓度>20μg/ml后，治疗作用无明显升高，却出现眼球震颤、焦虑等中枢神经系统症状；血药浓度>35μg/ml，可诱发癫痫发作、抽搐、昏迷等。1．药效学及血药浓度参考区间苯妥英钠可通过对大脑神经元胞膜的2．药动学苯妥英钠口服后，以被动扩散方式经小肠吸收，平均约8小时（6～12小时）达峰浓度。生物利用度一般可达90%。血液中约90%与白蛋白结合，可迅速分布至全身，属一室分布模型，其表观分布容积为0.5～0.7L/kg体重。体内消除仅2%以原型从肾排泄，绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后排出，为肝药酶诱导剂，长期使用可加速自身的代谢转化。治疗浓度范围内，存在消除动力学方式转换，血药浓度<10μg/ml时，按一级动力学方式消除；超过此浓度时转换为零级消除动力学，消除半衰期不恒定，随血药浓度而变。成人大多波动在15～30小时，儿童为12～22小时。2．药动学苯妥英钠口服后，以被动扩散方式经小肠吸收，平均约83．其他影响血药浓度因素苯妥英钠与血浆白蛋白结合率高。老年人、妊娠晚期、肝硬化、尿毒症等时，血浆白蛋白减少，同时服用可与其竞争白蛋白结合位点的药物如丙戊酸钠、保泰松、水杨酸类、磺胺类等，以及较高浓度的尿素、胆红素等内源性物质，均可使游离药物浓度升高而总浓度无变化。测定其总浓度结果进行分析解释时，须考虑上述影响。服用苯妥英钠期间若同时使用了苯巴比妥、酰胺咪嗪、利福平等肝药酶诱导剂，异烟肼、氯霉素等肝药酶抑制剂，可使苯妥英钠血药浓度降低或升高。肝功能损害者，因对苯妥英钠生物转化受损，亦可致血药浓度升高,半衰期延长。3．其他影响血药浓度因素苯妥英钠与血浆白蛋白结合率高。老年人4．检测技术通常以血清为标本，一般采血参照一级消除动力学原则，用药或改变剂量后10天以上服药前取样。（1）分光光度法

本法灵敏度、线性范围、重复性均可满足TDM要求，但虽然反复多次提取，仍无法完全排除代谢物干扰。（2）HPLC法

具有灵敏度、特异性、重复性均佳的优点外，本法可对多种抗癫痫药同时检测。（3）免疫化学法

放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法检测试剂盒均有市售（以酶免疫法为多），均与HPLC法有极好的相关性，结果可比性也高。此外，试带法虽操作方便，但定量较粗糙，精确度差些。4．检测技术通常以血清为标本，一般采血参照一级消除动力学原则制定或调整用药方案由于存在消除动力学方式转换，在制定或调整用药方案时，应按非线性动力学的有关参数（Vm、Km）及公式处理。此外，还有①分别试用两种不同给药速度R1和R2（剂量/日）：各自在连续用药2周以后的某次用药前，或用药后相同间隔时间取血，测血药浓度C1和C2可视做各自给药速度所达到的稳态浓度，用相关公式求得较准确的Vm、Km，算出欲达所需稳态浓度应该使用的给药速度。②用一给药速度R1，2周后某次用药前取血，测得浓度C1，利用群体Km均值及相关公式求得Vm，算出较合理用药速度R2。影响苯妥英钠血药浓度因素多，又需长达数年连续用药，应坚持定期监测血药浓度，及时做出调整。制定或调整用药方案由于存在消除动力学方式转换，在制定或调整用（三）治疗情感性精神障碍药1．三环类抗抑郁药2．碳酸锂（三）治疗情感性精神障碍药1．三环类抗抑郁药1．三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物。包括：丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林、阿米替林、多虑平等。1．三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物。（1）药效学目前认为，该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙内单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。常见不良反应包括M胆碱受体阻断作用所致的阿托品样副作用，以及体位性低血压、严重的心律紊乱、心力衰竭、抽搐、昏迷等毒性反应。其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。（1）药效学目前认为，该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞（2）药动学及血药浓度参考区间项目丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多虑平生物利用度（%）26～6833～6856～7046～5617～37血浆蛋白结合率（%）89～9490～9382～9693～96＞90表观分布容积（L/kg）9～2126～426～1014～2212～28原型药半衰期（h）10～1613～2310～2018～4411～23治疗血清浓度（μg/L）150～300*150～300150～250*50～20030～150*中毒血清浓度（μg/L）＞500*＞500＞500*＞500＞500*常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围*原型药和有活性的去甲基代谢物总浓度（2）药动学及血药浓度参考区间项目丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去（3）检测技术一般用血清标本。取样时间应在达稳态后任一次用药前，以测定其稳态谷浓度（Css）min。三环类抗抑郁药大多需同时测定其活性代谢物浓度，故检测方法以HPLC及GC最为适合。免疫化学法检测操作简便、灵敏度高，并与HPLC法有较好的相关性。主要不足是同时服用的三环类抗抑郁药间，以及N-去甲基化等代谢物与原型药间，存在交叉免疫反应，干扰测定。（3）检测技术一般用血清标本。取样时间应在达稳态后任一次用2．碳酸锂（1）药效学与血药浓度参考区间

Li+可抑制脑内去甲肾上腺素的释放，促进其被再摄取，从而降低突触间隙的去甲肾上腺素浓度；Li+还可抑制α1-肾上腺受体激动后胞内信使物质的产生，发挥抗躁狂症作用。碳酸锂过量中毒时可出现意识障碍、肌颤、共济失调、抽搐及低血钾所致的多种心律失常，严重者可致死亡。Li+的治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切，安全范围狭窄。2．碳酸锂（1）药效学与血药浓度参考区间碳酸锂血药浓度参考区间TDM规定在距前晚服药后12小时的次晨取血，测得的血清Li+浓度称12小时标准血清Li+浓度（12hstandardserumLi+concentration，12h-stSLi+）。12h-stSLi+治疗参考区间为0.8～1.3mmol/L，最小中毒12h-stSLi+参考值1.3mmol/L；12h-stSLi+>1.5mmol/L几乎均出现毒性反应。碳酸锂血药浓度参考区间TDM规定在距前晚服药后12小时的次（2）药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全，不存在首过清除，其生物利用度几乎接近100%。血Li+与血浆蛋白无结合，呈二室分布模型，首先为半衰期约24小时的快消除相，继而是因分布至胞内的Li+转运至胞外，出现半衰期48～72小时的慢消除相。中央室表观分布容积约0.2～0.25L/kg，总表观分布容积均值为0.79L/kg。Li+不被代谢，其消除几乎全部通过肾脏排泄，受肾功能影响大。（2）药动学锂盐口服后在胃肠道吸收迅速、完全，不存在首过清（3）其他影响血药浓度因素Na+摄入不足可降低Li+排泄，升高血Li+浓度。高Na+摄入则产生相反影响。肾功能减退及肾血流量减少的病症，如充血性心衰、高血压亦可减少Li+的肾排泄，升高血Li+浓度。同时使用茶碱、咖啡因、螺内酯、乙酰唑胺、碳酸氢钠等药物，可促进Li+肾排泄，降低浓度；而噻嗪类、呋塞米（速尿）等利尿药则有相反作用。（3）其他影响血药浓度因素Na+摄入不足可降低Li+排泄，（4）检测技术以血清为标本，通常在达稳态后距前晚末次用药12小时的次晨取血，测定12h-stSLi+。检测方法有离子选择电极法、火焰发射光谱法和原子吸收光谱法。后者需昂贵的原子吸收分光仪，前者操作简便，多用离子选择电极法。（4）检测技术以血清为标本，通常在达稳态后距前晚末次用药12（四）茶碱茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，故不论何种制剂，TDM检测对象均为茶碱。下面以氨茶碱为代表。（四）茶碱茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用，但在体1．药效学及血药浓度参考区间茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶，使β肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质cAMP分解代谢受阻而堆积，出现类似β肾上腺素受体激动样作用。临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘，治疗早产儿呼吸暂停等。治疗浓度参考区间：

儿童及成人

10～20μg/ml，

新生儿

5～10μg/ml；最小中毒浓度参考值：儿童及成人

20μg/ml，

新生儿

15μg/ml。当血清浓度>35μg/ml时，可出现严重的心律失常、抽搐乃至死亡，其安全范围甚窄。1．药效学及血药浓度参考区间茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶，使β2．药动学氨茶碱口服后，迅速而完全经胃肠道吸收。成人生物利用度接近100%。茶碱血浆蛋白结合率约56%，可迅速在体内达分布平衡，但部分个体呈二室分布模型。成人表观分布容积约0.5L/kg，新生儿及早产儿增大。茶碱约90%由肝脏代谢，仅8%左右以原型从肾脏排泄。消除半衰期成人均值约6小时（3～13小时），儿童约3.5～6小时，新生儿15～37小时。但有15%左右病人，茶碱在治疗血药浓度范围上限可发生转化为零级消除动力学。2．药动学氨茶碱口服后，迅速而完全经胃肠道吸收。成人生物利用3．其他影响血药浓度因素吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂，可促进茶碱消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用异烟肼、红霉素、西米替丁等肝药酶抑制剂，可使茶碱消除减慢，血药浓度升高。3．其他影响血药浓度因素吸烟、高蛋白低糖饮食、同时使用苯巴比4．检测技术通常用血清标本。取样多在达稳态后（通常5天以上）给药前进行，测定稳态谷浓度。茶碱常用免疫化学法、HPLC及紫外光度法检测。与苯妥英钠一样，也有试条供茶碱TDM。在茶碱TDM中，当发现血药浓度明显高于预估值时，应警惕转换为零级消除动力学，即呈非线性动力学消除的可能。4．检测技术通常用血清标本。取样多在达稳态后（通常5天以上）（五）抗心律失常药抗心律失常药可通过不同作用机制，改变心肌细胞的自律性、传导性、动作电位时程、有效不应期等电生理特性，用于治疗各种心律失常。这类药大多安全范围狭窄，大多需进行TDM。该类药中目前公认应进行TDM的药物药动学参数、检测方法见下面总表。某些情况下心电图对这类药物也是一种有效的监测手段，但不能替代TDM；反之，TDM的结果也应结合心电图改变及其他临床表现，做出解释和判断。（五）抗心律失常药抗心律失常药可通过不同作用机制，改变心肌细需进行TDM的抗心律失常药药动学参数、血清浓度及检测方法项目普鲁卡因胺利多卡因异丙吡胺奎尼丁口服生物利用度（%）75～95/72～9470～90血浆蛋白结合率（%）11～2143～5920～6560～82总表观分布容积（L/kg）1.6～2.40.7～1.50.5～1.71.5～3.0消除半衰期（h）

2.7（强乙酰化型）1.8

7.8

6.2

5.2（弱乙酰化型）治疗血清浓度（μg/ml）10～302～52～52～5最小中毒浓度（μg/ml）30*976常用检测方法HPLCHPLCHPLCHPLC、免疫法

免疫法**免疫法免疫法荧光光度法*普鲁卡因胺＋活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺总浓度**有分别供检测普鲁卡因胺和N-乙酰普鲁卡因胺试剂盒需进行TDM的抗心律失常药药动学参数、血清浓度及检测方法项目（六）氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素等。该类药物化学结构相似，体内过程相近，作用原理及抗菌谱相同，检测方法可通用。除用于抗结核治疗外，目前以庆大霉素最常用，下面以庆大霉素为例介绍。（六）氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素包括链霉素、庆大霉素、1．药效学及血药浓度参考区间庆大霉素等氨基糖苷类抗生素对敏感病原体蛋白质合成的各个阶段均产生干扰，有较强的杀菌作用，广泛用于多种需氧革兰阴性杆菌、某些革兰阳性球菌感染的治疗，亦是主要的抗结核药。可产生第八对脑神经损害、肾损害、神经-肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应，其安全范围狭窄。庆大霉素血清治疗浓度参考区间为0.5～10μg/ml，最小中毒浓度参考值为12μg/ml。1．药效学及血药浓度参考区间庆大霉素等氨基糖苷类抗生素对敏感2．药动学氨基糖苷类抗生素为强极性碱性药，主要为肌肉或静脉注射用药。肌肉注射后吸收迅速完全，在1小时内达峰浓度。与血浆蛋白结合率低，并主要分布在细胞外液中。庆大霉素的表观分布容积成人约0.25L/kg，儿童可增至0.5L/kg或更高。几乎全部以原型从肾小球滤过排泄，故其消除属一级动力学，并受肾功能影响大。肾功能正常者庆大霉素消除半衰期约为1.5～2.7小时。2．药动学氨基糖苷类抗生素为强极性碱性药，主要为肌肉或静脉注3．其他影响血药浓度因素心脏功能衰竭、肾脏疾病患者影响该类药自肾小球滤过排泄，是影响血药浓度的主要因素，肾功能较正常下降10%即导致该类药半衰期延长。主要分布于细胞外液，儿童特别是新生儿、烧伤后利尿期前，均可使表观分布容积明显增大，半衰期延长，而失水则产生相反影响。接受血液透析者，可加速该类药消除。3．其他影响血药浓度因素心脏功能衰竭、肾脏疾病患者影响该类药4．检测方法一般用血清标本。该类药物检测方法包括微生物法、HPLC法及免疫化学法。HPLC法少用。本类药物体内几乎无代谢，不存在代谢物干扰，适合使用免疫法检测。荧光免疫和酶免疫法，操作简便，并可实现自动检测。免疫法检测在氨基糖苷类药物间存在交叉免疫反应性，临床上两种氨基糖苷类药物合并使用可能性不大，但在解释结果时仍应考虑排除这种可能。4．检测方法一般用血清标本。该类药物检测方法包括微生物法、H（七）环孢素A以环孢素为代表的低毒性新免疫抑制剂问世，已广泛用于器官移植后长期抗排异的治疗。免疫抑制剂的TDM，已列为器官移植术后的常规检查项目。（七）环孢素A以环孢素为代表的低毒性新免疫抑制剂问世，已广泛1．药效学及血药浓度参考区间环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物，通过对免疫应答过程多环节的作用，选择性抑制辅助性T淋巴细胞（TH）的增殖及功能，产生免疫调节作用，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗。该药虽毒性作用少，但仍存在肝、肾损害、震颤、高血压等毒性反应。环孢素A的安全范围窄。本药大多供长期预防性用药，环孢素A需进行TDM。免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考区间为0.1～0.4μg/ml，最小中毒浓度参考值0.6μg/ml。1．药效学及血药浓度参考区间环孢素A为高脂溶性肽类大分子药物2．药动学环孢素A的体内过程，随移植器官种类而变，肌内注射吸收不规则，口服吸收慢而不完全，约4小时达峰浓度。生物利用度随移植物不同而有差异，大多为30%左右。在血液中几乎全部与蛋白结合，与红细胞结合部分约为与血浆蛋白结合的2倍。环孢素A的分布呈多室模型，并易分布至细胞内。表观分布容积个体差异大，平均约4L/kg。几乎全部经肝脏代谢为10余种代谢物，再由肾或胆道排泄。消除半衰期随病理状态而变，肝功能正常者约4h左右，也有长达数十小时者。2．药动学环孢素A的体内过程，随移植器官种类而变，肌内注射吸3．检测技术TDM多用肝素抗凝，做全血浓度测定。取样时间通常在达稳态后用药前，以测定稳态谷浓度。测定方法为HPLC法和免疫法。两种方法灵敏度、线性范围、重复性均可满足要求。免疫法主要问题是代谢物也可与抗体发生交叉结合反应造成干扰，其结果高于HPLC法。用乙醚提取预处理可减少干扰。HPLC法特异性高，重复性好，但对设备条件要求高，耗时，较难普及推广。3．检测技术TDM多用肝素抗凝，做全血浓度测定。取样时间通常二、药物基因组学测定及其临床应用（一）药物代谢酶的基因多态性（二）药物转运蛋白的基因多态性（三）药物直接作用靶位的基因多态性二、药物基因组学测定及其临床应用（一）药物代谢酶的基因多态性药物基因组学测定及其临床应用传统用药是统计学意义上的使用药物治疗疾病，因为药物的开发和认证是从统计数据来证明某种药物对某种疾病具有一定的疗效。基因为导向的个体化用药模式，从临床药理学、药物基因组学和分子生物学角度，分析药物遗传多态性表现，分为药物代谢酶、药物转运蛋白以及药物作用靶位的多态性。这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。以基因为导向的个体化用药，将为临床提供更安全、有效和更经济的合理使用药物途径。药物基因组学测定及其临床应用传统用药是统计学意义上的使用药物（一）药物代谢酶的基因多态性随着人类基因组研究的发展，临床医生和临床药师认识到患者个体遗传因素影响药物的代谢、吸收、排泄。药物代谢酶多态性研究，主要集中在细胞色素氧化酶P450（CYP450）家族的基因多态性研究上。人体内有6种CYP亚型基因参与药物代谢：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4负责清理体内药物，其中CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的基因多态性与个体间差异有很大关联性。他们在人群中通常可分为弱代谢型（PM)、中间代谢型（IM)、强代谢型（EM)和极快代谢型（UEM)，4种代谢表型。EM是正常人群的代谢表型,是纯合子正常等位基因产生的正常酶表达。（一）药物代谢酶的基因多态性随着人类基因组研究的发展，临床医1．CYP2D6基因CYP2D6的表型分为EM和PM两组。EM组受试者药物的口服生物利用度是与给药剂量呈非线性关系，且表现为剂量依赖性；而PM组是线性关系，且无剂量依赖关系。个体间CYP2D6基因差异引起的稳态血药浓度和代谢清除的差异，其生物利用度差异在0.17～0.71，基因分量对药物的代谢动力学有很明显的影响。CYP2D6基因代谢表型多态性有显著种族差异，2006年美国FDA建议使用他莫昔芬进行抗乳腺癌治疗时应对CYP2D6基因型进行检测，为化疗药物的个体化应用积累经验。1．CYP2D6基因CYP2D6的表型分为EM和PM两组。E2．CYP2C9基因日本的TAKAHASHI等研究了抗凝血药华法林,得出其在体内经CYP2C9基因代谢,并发现携带有CYP2C9*3基因或CYP2C9*1/*3基因的日本人,该药的血浆清除率相比CYP2C9*1基因纯合子的人分别减少了90%和60%。德国学者对CYP基因分型的健康志愿者服用那格列奈后的药物动力学和胰岛素,葡萄糖和胰高血糖素血中含量进行分析,发现携带CYP2C9*3基因的德国人相比其他基因型的人,血浆清除率明显减少。中国张一凡等对氯诺昔康进行药动学研究,发现一种新的CYP变异体,携带该变异体的人具有极低的血浆清除率，后来他们证明了该种变异体,并命名为CYP2C9*13。2．CYP2C9基因日本的TAKAHASHI等研究了抗凝血药3．CYP2C19基因CYP2C19基因多态性对酸相关性疾病及幽门螺杆菌感染的治疗疗效、慢性肝病及肝移植患者的药物选择、抗癫痫药物及抗抑郁药物剂量的调整以及肿瘤高危性的判断、免疫抑制剂不良反应的大小等均有影响。质子泵抑制药(PPIs)体内主要经CYP2C19代谢，其次是CYP3A4代谢。PM和EM杂合子愈合率明显高于EM纯合子。CYP2C19基因分型检测是临床治疗酸相关性疾病中的一个重要工具。3．CYP2C19基因CYP2C19基因多态性对酸相关性疾病