典型药物生产工艺-氢化可的松生产工艺

第13章氢化可的松的生产工艺原理2023/8/10化学制药工艺内容

概述1

合成路线及其选择2

生产工艺原理及其过程3

原辅材料的制备、综合利用及三废治理42023/8/10化学制药工艺第一节概述氢化可的松（皮质醇）氢化可的松为糖皮质激素类药物，可调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成及代谢，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等药理作用。2023/8/10化学制药工艺是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素

到目前为止,共分离到47种甾类物质,其中7种化合物生物活性最强,如氢化可的松肾上腺皮质激素2023/8/10化学制药工艺主要天然肾上腺皮质激素2023/8/10化学制药工艺根据作用：盐皮质——调节电解质，保钠排钾

糖皮质——糖代谢，抗炎作用天然激素：糖皮质——可的松、氢化可的松等结构特点：C11C17含氧

盐皮质——醛固酮、去氧皮质酮等2023/8/10化学制药工艺内容

概述1

合成路线及其选择2

生产工艺原理及其过程3

原辅材料的制备、综合利用及三废治理42023/8/10化学制药工艺第二节合成路线及其选择甾体药物的工业生产都是从改造天然甾体产物开始的。2023/8/10化学制药工艺薯蓣皂苷元氢化可的松3-OH氧化成酮基5-烯移位21，17,11位OH的引入E和F环的断开2023/8/10化学制药工艺2023/8/10化学制药工艺路线1经可的松醋酸酯的合成路线根酶曲酶2023/8/10化学制药工艺讨论：1）缩氨脲保护羰基的区域选择性？？？2）硼氢化钾的立体还原选择性分析？？2023/8/10化学制药工艺2023/8/10化学制药工艺路线2经化合物S的合成路线1952年，Peterson首先发现11β-羟基化（弗氏链霉菌），一步发酵转化为可得松，这是制药工业上非常有价值的合成路线。1955年，改变菌种，使用布氏小克银汉霉作为菌种，转化率提高到65%。之后，采用新月弯孢霉作为菌种，转化率可达到80%-90%。我国生产氢化可的松也采用这样的转化方法，工艺非常成熟，生产菌种为蓝色梨头霉，转化率为70%左右。2023/8/10化学制药工艺化合物S2023/8/10化学制药工艺评价：目前我国采用化合物S并用蓝色梨头霉氧化合成氢化可的松的工艺路线。该路线工艺成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各个步骤收率达到国际先进水平。2023/8/10化学制药工艺内容

概述1

合成路线及其选择2

生产工艺原理及其过程3

原辅材料的制备、综合利用及三废治理42023/8/10化学制药工艺第三节生产工艺原理及其过程1、工艺原理（1）加压消除开环讨论：如何分析消除反应的立体选择性？？？2023/8/10化学制药工艺（2）氧化开环讨论：为何不氧化5位双键，而只氧化20位双键？？？反应中可能会有哪些副产物？？？2023/8/10化学制药工艺副产物分析：环氧化合物碳酸双酯的生成。2023/8/10化学制药工艺（3）水解——1,4消除孕甾双烯醇酮乙酸酯2023/8/10化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）氧化还原反应是放热反应，反应物料需冷却到5度以下，投入氧化剂后，反应温度会上升到90-100度。（2）重结晶母液中13-12的分离(产品的分离)往乙醇母液中加氢氧化钠，使4-甲基-5-羟基戊酸酯皂化成为钠盐，易溶于甲醇。母液中未水解的双烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于环己烷2023/8/10化学制药工艺二、16a,17a-环氧黄体酮的制备1、工艺原理讨论：反应机理如何分析？？？2023/8/10化学制药工艺（1）环氧化反应讨论：（1）为何5位双键没有被氧化？？（2）解释氧化产物为a构型？？？2023/8/10化学制药工艺（2）沃氏氧化如何分析沃氏氧化反应的机理？？2023/8/10化学制药工艺①烷氧基交换②氧化-阴离子的转移2023/8/10化学制药工艺③双键位移重排④异丙醇铝的再生（烷氧基的交换）2023/8/10化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）该反应应在氮气下进行，由于过氧化氢极易放出氧气引起爆炸。（2）反应温度不能超过30度，否则会导致过氧化氢分解和过氧化钠的形成，引起爆炸。温度低于22度，反应时间延长。（3）沃氏氧化反应为可逆反应，可增加环己酮的配料比，反应向正反应方向移动。（4）沃氏氧化反应必须在无水条件下进行，异丙醇铝遇水易分解。2023/8/10化学制药工艺三、17a-羟基黄体酮的制备1、工艺原理（1）溴化反应（反式亲核加成反应）2023/8/10化学制药工艺（2）催化氢化反应（脱溴反应）2023/8/10化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）溴化反应中，HBr中溴的含量一般应低于0.5%，否则易引起4位双键发生加成反应。（2）在脱溴反应中，实际操作中加入少量吡啶，可以防止4位双键和3位羰基被还原。2023/8/10化学制药工艺四、1、工艺原理讨论：反应机理如何分析？？？2023/8/10化学制药工艺（1）碘代反应碱催化下的亲电取代反应。（2）酯化反应（置换反应）酯化反应属于亲核取代反应，必须在非质子极性溶剂中进行。2023/8/10化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）碘代反应中用CaO代替氢氧化钙作为反应的催化剂。氢氧化钙呈粘状，不易过滤，后处理困难。（2）及时除去反应中生成的氢氧化钙和碘化钙。2023/8/10化学制药工艺五、氢化可的松的制备1、工艺原理（微生物氧化、提取、分离和精制）蓝色梨头霉氢化可的松表氢可的松2023/8/10化学制药工艺2、反应条件及影响因素（1）粗品中a和β两种异构体，必须分离精制。将粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加热回流使其全溶，趁热过滤，滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。上述分离物再加入16-18倍甲醇及活性炭脱色，加热回流使其溶解。趁热过滤，滤液冷至0-5度。析出结晶，过滤，干燥，得氢化可的松。（2）生物氧化反应的终点通过比色法来确定。2023/8/10化学制药工艺第四节原辅材料的制备、综合利用与污染物治理一、原辅材料制备1、薯蓣皂苷元的制备2023/8/10化学制药工艺2、异丙醇铝的制备