苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片在健康人体的药代动力学

苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片在健康人体的药代动力学

苯磺酸氨基丙烯酸酯和脱氧核糖盐是两种药物的综合使用，其中二羟吡啶钙通道阻滞剂和羟甲基苯二氮卓a（hmg-coa）还原酶抑制剂。本品通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平,并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。本试验旨在评价苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片在中国健康受试者中的药代动力学特性,为临床用药的有效性和安全性提供依据。材料、对象和方法1药品制品来源苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片,规格:氨氯地平每片5mg+阿托伐他汀每片10mg,批号:20070726,由宜昌长江药业有限公司生产;苯磺酸氨氯地平片,规格:每片5mg,批号:75805079;阿托伐他汀钙片,规格:每片10mg,批号:85837030,均由辉瑞制药有限公司生产;马来酸氨氯地平对照品,含量:99.2%,批号:100712-200401;克林霉素对照品,含量:86.0%,批号:130422-200705;阿托伐他汀钙对照品,含量:95.2%,批号:100590-200501;吲哚美辛对照品,含量>99%,批号:100258-200403;均购自中国药品生物制品检定所。空白人血浆由航天中心医院提供。API3200三重四极杆串联质谱仪,美国AppliedBiosystem公司产品;20A-UFLC高效液相色谱系统,日本ShimadzuTechnologies公司产品。2年龄、财产,体重,体重、指数健康受试者12名,男女各半,年龄(25±3)岁,体重(57±6)kg,身高(1.65±0.06)m,体重指数(21±1)kg·m3药物及其他汀钙片12名受试者随机分为3组,按拉丁方试验设计的顺序服用苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片、苯磺酸氨氯地平片、阿托伐他汀钙片3种药物,清洗期为两周。于给药前(0h)和给药后0.25,0.50,0.75,1,2,4,6,8,12,16,24,36,48,72,96,120h从肘静脉取血,置于肝素化试管中,4℃885g离心10min,取上清血浆,于-60℃贮存待测。4测量4.1.1质谱条件色谱条件色谱柱:ShimpackVPODS柱(150mm×2.0mm,5μm);流动相:乙腈-10mmoL·L质谱条件ESI源;正离子方式检测;离子喷射电压:5200V;温度:450℃;源内气体1、2与气帘气体压力分别为:207,276,138kPa;扫描方式:多重反应监测;氨氯地平m/z409.3→238.2(15V、17eV),克林霉素(内标)m/z425.2→126.3(60V、15eV);碰撞气压力:20.7kPa。4.1.2质谱条件色谱条件色谱柱:ShimpackVPODS柱(150mm×2.0mm,5μm);流动相:乙腈-0.5%甲酸溶液(90∶10);流速:0.3mL·min质谱条件ESI源;正离子方式检测;离子喷射电压:5000V;温度:500℃;源内气体1、2与气帘气体压力分别为:276,624,103.5kPa;扫描方式:多重反应监测;阿托伐他汀m/z559.4→250.3(48V、53eV),吲哚美辛(内标)m/z358.3→139.2(57V、23eV);碰撞气压力:27.6kPa。4.2阿托伐他汀血浆内标液、乙腈-甲醇-水的制备氨氯地平取血浆1000μL,分别加入内标液50μL、乙腈-水(7∶3)50μL、0.5mol·L阿托伐他汀取血浆400μL,分别加入内标液50μL、乙腈-甲醇-水(2∶1∶1)50μL、0.05mol·L6方法研究6.1血浆内源性物质不干扰测定的测定6个不同批次来源的人空白血浆经过样品前处理后,分别对氨氯地平和克林霉素的离子对进行检测,保留时间分别为1.81,1.31min,血浆内源性物质不干扰测定。6.1.2氨氯地平(lm)用空白血浆配制成相当于氨氯地平血浆浓度为2,4,10,20,40,100,200,400ng·mL取氨氯地平0.2、2.0、16.0ng·mL6.1.4稳定性取氨氯地平0.2、2.0、16.0ng·mL6.2阿托伐他汀、哌美辛离子的检测6个不同批次来源的人空白血浆经过样品前处理后,分别对阿托伐他汀和吲哚美辛的离子对进行检测,保留时间分别为1.52,1.69min,血浆内源性物质不干扰测定。6.2.2浆浓度选择用空白血浆配制成相当于阿托伐他汀血浆浓度为0.8,1.6,4.0,8.0,16.0,40.0,80.0和160.0ng·mL6.2.3准确度、精度和回收率取阿托伐他汀0.2、2.0、16.0ng·mL6.2.4稳定性取阿托伐他汀0.2、2.0、16.0ng·mL7药代动力学参数的计多因素方差分析用SAS9.1.3软件和用交叉设计多因素方差分析方法对药代动力学参数进行F检验。用DAS2.1软件,用非房室模型方法计算药代动力学参数。结果1血药浓度结果12例受试者单次口服苯磺酸氨氯地平片、阿托伐他汀钙片、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片后,血浆中氨氯地平平均血药浓度-时间曲线,阿托伐他汀血药浓度-时间曲线,见图1,2。2药代动力学参数12例受试者单次交叉口服阿托伐他汀钙片、苯磺酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片后血浆中阿托伐他汀、氨氯地平药代动力学参数,见表1。阿托伐他汀的T阿托伐他汀对血浆中氨氯地平和阿托伐他汀的影响根据有关文献,建立稳定的检测方法,通过方法学的考核,所有分析指标都能满足本实验室标准操作程序(SOP)以及常规药物定量分析的要求