糖尿病治疗药物的新进展培训讲义课件

糖尿病治疗药物的新进展糖尿病治疗药物的新进展1（优选）糖尿病治疗药物的新进展（优选）糖尿病治疗药物的新进展2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-1012007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高患病率（％）中华医学会中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国糖尿病健康管理调查UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%危险降低

(P<.0001)1%糖尿病相关死亡心肌梗死微血管并发症截肢或因为外周动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低1%2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a细胞）肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪摄取葡萄糖胰岛素抵抗高血糖肝脏胰腺脂肪肌肉肝脏胰岛素（β细胞）2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝脏中葡萄糖产生肌肉、脂肪7各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物0.5-1.5α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008各类药物降糖疗效干预措施HbA1C下降幅度(％)磺脲类药物1双胍类二甲双胍►优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)►缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：

肾功能损害心衰需要药物治疗缺氧状态双胍类二甲双胍►优点►缺点●加速脂肪细胞分化DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用有效血药浓度

维持时间延长2型糖尿病患者（N=10）口服糖负荷（50g/400ml）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值参与分析的患者2702例由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)GLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽口服降糖药无法避免的继发失效餐前服用0.AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱IRInsulin,mU/L●TNFa表达减少NEngljMed.肠促胰岛激素:GLP1和GIP中国糖尿病健康管理调查2006“Gutderivedfactorsthatincrease通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性GIPt1/2=5-7分钟血浆葡萄糖（mmol/l）有效血药浓度

维持时间延长中国2型糖尿病患者HbA1c达标率中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高ß细胞的保护/再生/恢复由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)参与分析的患者2248例健康对照

(n=8)GLP-1和GIP释放DKA(酮症酸中毒)在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活肠促胰岛激素:GLP1和GIP内源性的GLP1水平随进食短暂增加IntestineSecretionInsulin20世纪90年代后期开始用于临床UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.DPP4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用肾功能不全二甲双胍以原形由肾脏排泄二甲双胍在体内聚集乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2●加速脂肪细胞分化“Gutderivedfactor胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性改善ß细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮增敏剂类PPAR

激动剂基因转录PPAR

RXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关PPAR激动剂基因转录PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.口服降糖药无法避免的继发失效在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活糖尿病治疗药物的新进展中国医学科学院学报2002;24:447-51.GLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.促分泌剂与SUR1/Kir6.Diabetologia1986;29:46–52.调整剂量由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）由动力泵控制的释放系统通过体内平衡评估（HOMA-B）H&E胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/G有效血药浓度

维持时间延长减弱的肠促胰岛激素效应GLP-1和GIP释放生活方式干预+二甲双胍基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值AdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.Diabetologia.2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.54mg,每日2、3次噻唑烷二酮类生物效应●加速脂肪细胞分化●增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNFa表达减少●不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂AdaptedfromDruckerDJDiabet可能原因TZD的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用心衰NYHA分级Ⅰ和Ⅱ级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水肿和体重增加加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！血管扩张机制不明直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道可能原因TZD的不良反应——水钠潴留水肿患者慎用水钠潴留水肿胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪50年代开始用于临床20世纪60年代开始用于临床20世纪90年代初期用于临床20世纪90年代后期开始用于临床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰岛素促泌剂

瑞格列奈那格列奈胰岛素促泌剂发展历程第一代SU第二代SU第三代SU20世纪5胰岛素促泌剂

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠ß细胞功能减少糖化血红蛋白1%2%用量磺脲类1—2次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物3次/天体重增加、过敏、低血糖胰岛素促泌剂

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加磺脲类药物禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病推荐的剂量范围格列美脲14mgQD格列吡嗪控释片520mgQD格列苯脲1.2510mgQD或分次给药调整剂量如有需要每周一次(取决于作用机制)磺脲类药物禁忌症不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质表壳剂型不溶解表层可渗透表层动力渗透系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物可调节释放药物延迟释放普通长

效制剂半衰期长；有活性

代谢产物有效血药浓度

维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型表壳剂型动力渗透系促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齐特那格列奈格列吡脲米格列奈BT促分泌剂与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲D8磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐

分泌胰岛素去极化KATP

通道关闭通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类Ca2+

内流

Ca2+葡萄糖磺脲类药物的药理作用——共性通过胞吐

分泌胰岛素去极化KAT瑞格列奈适应症单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格0.5、1、2mg餐前服用0.54mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药每餐前0.5mg使用过口服药物每餐前30分钟12mg12周可见最大药效瑞格列奈适应症那格列奈D苯丙氨酸衍生物刺激ß细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险那格列奈D苯丙氨酸衍生物

α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双葡萄糖淀粉酶多a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡a糖苷酶抑制剂延迟CHO消化、吸收口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（%yr）通过体内平衡评2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少2型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加“Gutderivedfactorsthatincreaseglucosestimulatedinsulinsecretion”In●cre●tin

IntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法Incretin肠促胰岛激素“Gutderivedfactorsthatincre肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰岛素（mU/l）80604020–10–5601201800******时间（分）肠促胰岛激素

作用胰岛素效应血浆葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010时间（分）5015血浆葡萄糖口服糖负荷（50g/400ml）静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者肠促胰岛激素效应Naucketal.Diabetolo肠促胰岛激素:GLP1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强

细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放在胰岛细胞系中增强

细胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.肠促胰岛激素:GLP1和GIP由远端消化道L细胞分泌(回减少糖化血红蛋白1%2%由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱血浆葡萄糖（mmol/l）54mg,每日2、3次单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小Diabetologia.基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值控制餐后高血糖及改善血糖控制DiabetesCare2008,31(12)依赖葡萄糖水平促分泌剂与SUR1/Kir6.由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)Diabetologia1986;29:46–52.药片规格0.CurMedResOpin.GLP1(DPP4抑制剂)的作用机制虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注GLP1(DPP4抑制剂)的作用机制活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放

餐前及餐后葡萄糖水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)

葡萄糖依赖性的

葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取减少糖化血红蛋白1%2%GLP1(DPP4抑制剂)的作GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者

胰岛素和胰高糖素水Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性Ca2+

通道KIRVm胰腺ß细胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1Ca2+胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+NaTime,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康对照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉葡萄糖输注正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱Time,minIRInsulin,mU/L80604GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑制胰高血糖素分泌►减缓胃排空►改善胰岛素敏感性►减少食物摄取长期影响动物实验证明：促进ß细胞增殖和维持ß细胞功能GLP-1在人体中作用当摄取食物时。。。►刺激胰岛素分泌►抑肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1GIP释放无活性GLP-1GIP进餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分钟GIPt1/2=5-7分钟肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipDPP4酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP1水平随进食短暂增加DPP4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用胰岛素释放具有血糖依耐性减少肝糖生成提高外周组织葡萄糖利用饱腹感ß细胞的保护/再生/恢复DPP4酶抑制剂的特性口服治疗1.1%基于肠促胰岛激素的治疗

对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病

对照H&E胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

对照使用西格列汀

处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行H&E、抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（I/G）动物实验研究结果显示使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704基于肠促胰岛激素的治疗

对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病

ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降GLP-1=胰高糖素样肽1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽肠促胰岛激素:GLP1和GIP以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放-恶心/呕吐肠促胰岛激素:GLP1和GIP通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性DPP4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用GLP-1激动剂bAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.DPP4酶抑制剂的特性H&E胰岛素（I）胰高血糖素（G）I/GDPP-4inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用中国糖尿病健康管理调查2006正常的肠促胰岛激素效应生活方式干预+二甲双胍潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004Diabetologia.心功能NYHAⅢ、Ⅳ级心衰禁用2促分泌剂与SUR1/Kir6.血浆葡萄糖（mmol/l）Creutzfeldt.磺脲类药物的药理作用——共性中国糖尿病健康管理调查20062006;355;2427-2443UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.口服降糖药无法避免的继发失效JamesMuetal.“Gutderivedfactorsthatincrease血浆葡萄糖（mmol/l）当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。格列苯脲1.减少糖化血红蛋白1%2%NauckMAetal.西格列汀

处理的糖尿病小鼠调整剂量单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小2007年6月~2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.使细胞与细胞比例正常餐前服用0.ß细胞功能随着时间推移呈进行性下降CurMedResOpin.空白载体或西格列汀处理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.NauckMAetal.（优选）糖尿病治疗药物的新进展正常的肠促胰岛激素效应与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！●降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）ß细胞的保护/再生/恢复促分泌剂与SUR1/Kir6.内源性的GLP1水平随进食短暂增加GLP1(DPP4抑制剂)的作用机制血浆葡萄糖（mmol/l）●加速脂肪细胞分化（优选）糖尿病治疗药物的新进展使细胞与细胞比例正常DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡ADA/EASD20