化学治疗药-大环内酯类抗生素（药理学课件）

药理学学习情境：大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素的分类和作用机制知识点:1、大环内酯类抗生素的药理作用、临床应用2、林可霉素累抗生素的药理作用、临床应用3、万古霉素类抗生素的药理作用、临床应用目录大环内酯类、林可霉素类、多肽类抗生素5是一类具有14—16元大环内酯基本化学结构的抗生素,最早于1952年发现的药物红霉素。大环内酯类抗生素天然品:主要有红霉素、麦白霉素、螺旋霉素,麦迪霉素。特点:抗菌谱较窄;对胃酸不稳定;血药浓度低;主要胆汁排泄。部分合成品:罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素。特点:对胃酸稳定;血药浓度高,组织渗透好;半衰期延长;抗菌谱更宽而作用增强;不良反应较天然品少。6大环内酯类:基本结构系由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖组成的一类抗生素。

抗菌机理与细菌核糖体50S亚基结合蛋白质合成抑制阻断肽酰基t-RNA移位抑制肽酰基的转移反应促使肽酰基t-RNA解离常为抑菌剂,高浓度为杀菌剂。

（1）细菌对红霉素易产生耐药性,但停药易恢复;（2）本类药物存在不完全交叉耐药性:

①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感;

②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感;

③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药;耐药性

1.产生灭活酶:如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等,使药物或水解、磷酰化、乙酰化2.改变靶位结构:23SrRNA腺嘌呤甲基化

3.降低胞膜的通透性:药物渗入菌体内减少

4.主动流出增加:细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外耐药机制由链霉菌培养液中提取,室温下较稳定,在中性水溶液中稳定,在酸性(pH<5)溶液中不稳定,易分解;在碱性环境中抗菌作用增强。临床多将其制成肠溶衣片或酯化物,常用的红霉素制剂有:红霉素肠溶片、硬酯酸红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素及供静脉滴注的乳糖酸红霉素。红霉素[药代动力学]吸收:不耐酸,口服易被胃酸破坏,吸收少。口服用肠溶片或酯化物制剂,静脉滴注用乳糖酸红霉素;

分布:较广,可透过胎盘但不易透过血脑屏障,脑脊液中浓度低,胆汁中浓度最高;3.消除及排泄:经肝脏代谢,胆汁排泄

,约有5%以原形经肾排泄,故肾功能不全者可用。[临床应用]抗菌效力＜青霉素。1、耐青霉素的革兰阳性球菌(包括耐药金葡菌)感染及对青霉素过敏的患者;

2、军团菌、百日咳、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及弯曲杆菌所致败血症——首选。3、用于其他革兰阳性菌所致感染,如肺炎球菌引起的肺炎、溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红热、急性中耳炎等;还可替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、梅毒等。[不良反应]1.直接刺激反应:口服——胃肠道反应;静滴——血栓性静脉炎。2.肝损害:红霉素酯化物引起,表现:转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等;处理:停药数日可恢复正常。3.耳毒性:每日剂量大于4g,1-2周左右出现,表现:耳鸣、听力下降,及时停药可恢复。4.伪膜性肠炎:口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。5.过敏反应:药疹、药热、荨麻疹等。〔常用制剂〕乳糖酸红霉素静脉滴注用,5%葡萄糖溶液稀释,勿用盐溶液稀释。依托红霉素也称无味红霉素,耐酸,口服吸收好,对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素无味,耐酸,能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬酯酸红霉素耐酸,口服后释放出红霉素发挥作用。二、其它第一代大环内酯类

乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素,属半合成衍生物、经结构改造后,增加了对酸的稳定性,吸收更好,t1/2更长。特点:

（与红霉素比较）1.体内过程与红霉素相似;2.抗菌谱与红霉素相似;3.抗菌活性与红霉素相似或略低;4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反应较红霉素轻

第二代大环内酯类克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素特点:（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定,生物利用度提高;2.血药浓度及组织浓度高;3.半衰期延长;4.抗菌谱更广,抗菌活性增强;5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染7.不良反应较少

林可霉素与克林霉素具有相同的抗菌谱，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性较低，故临床常用。林可霉素类抗生素抗菌谱:较窄

作用强:G+球菌、厌氧菌敏感:G+杆菌、如白喉杆菌无效:G-杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎支原体

抗菌谱抗菌机理:(与红霉素相同)与核糖体50S亚基不可逆结合,抑制肽酰基转移酶,阻止蛋白的合成注意:林可霉素+红霉素、氯霉素之间拮抗作用抗菌机理

主要应用特点:骨组织浓度高,敏感菌引起的急、慢性骨及关节感染(骨髓炎)首选药物;对厌氧菌及需氧菌引起的严重的混合感染也有较好疗效;两药中克林霉素尤为常用。作用特点主要不良反应:口服或肌注均可引起胃肠道反应,如出现严重水样或血样便应及时停药,除对症治疗外,需用万古霉素或甲硝唑治疗。不良反应多肽类抗生素一、万古霉素、去甲万古霉素

特点:1.体内过程:口服不吸收,肌注刺激性强,宜静脉给药2.抗菌谱:对G+菌及对青霉素和多种抗生素耐药的金黄色葡萄球菌有强大杀菌作用,对G-菌无效3.抗菌机理:抑制细菌细胞壁的合成——繁殖期杀菌剂

临床应用:用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染(其他药物无效或过敏时);林可霉素类引起的假膜性肠炎。不良反应:

毒性大:

耳毒性:耳鸣、听力减退、耳聋等;肾毒性:蛋白尿、管型尿等

应用注意:禁与有耳毒性的药物如:氨基苷类、高效利尿药合用;静脉滴注药液浓度不宜过高,速度不宜过快;听力减退、肾功能不全者禁用1.抗菌谱:窄谱杀菌剂,仅对G-杆菌作用强大,特别是对铜绿假单胞菌作用强2.抗菌机理:增加胞浆膜的通透性,属静止期杀菌剂3.用途:主要用于严重及耐药的铜绿假单胞菌感染及其他G-杆菌感染;

局部用于敏感铜绿假单胞菌所致的创面感染4.不良反应

肾毒性:肾损害表现为蛋白尿、血尿;

神经毒性