药物的构效关系（药物化学课件）

模块一药物的构效关系与药化工艺基本操作学习单元单元一、药物的化学结构与药效的关系

单元二、药化工艺基本操作

单元一

药物的化学结构与药效的关系（上）学习内容第一节决定药理活性的两个基本因素

第二节药动学时相的影响因素第三节药效学时相的影响因素药物在体内是如何起作用的？药物在体内的转运过程药代动力学过程：吸收、分布、代谢、消除第一节

决定药理活性的两个基本因素决定药物药理活性的两个因素

药物在作用部位的浓度药物—受体在靶组织的相互作用

药动学时相药效学时相一、药物作用的药动学时相

口服抗过敏药物

通过胃肠道吸收进入血液

与组织器官中组胺受体结合

抗过敏作用

代谢、排泄→杀虫→排出体外奎宁片（口服）→胃部吸收→进入血液→透过红细胞膜→透疟原虫细胞膜→疟原虫体内药物作用的药动学过程的重点目标是？有良好的生物利用度以高浓度到达靶组织或靶器官

二、药物作用的药效学时相

药物发挥药理活性的本质——药物有机小分子经吸收、分布到达靶组织和器官后，与受体相互作用形成复合物的结果。

从药理学的角度来看，什么是受体？概念：在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此产生生物化学和物理的变化，产生药物的生物效应。受体一种弹性三维结构的生物大分子,大部分为蛋白质，部分为糖蛋白和脂蛋白，也包括酶、核酸等。对特定的配体有识别能力。受体+配体（药物）→复合物→受体兴奋→传递信息→产生药理作用。这是什么弹性三维结构的受体

药物与受体的识别、结合主要表现在：

结构互补（立体互补和电荷分布匹配）锁匙关系受体药物受体与药物相互辨认结构互补空间互补电荷匹配二者结合药物作用的药效学过程的重点目标是？药物与受体能彼此相配并结合，产生药理作用药动相←→药效相的关系：

①药动相好，药效相不好，作用不好②药效相好，药动相不好，作用不好③两相都好，作用好。第二节药动学时相的影响因素

一、脂水分配系数二、溶解度三、解离度四、蛋白结合

你还记得哪些基团是水溶性的？哪些是脂溶性的？分子中引入－OH、-COOH、-CO-、-SH、-NH2等极性基团时，一般会使水溶性增加

药物分子中引入苯环、较大的烃基、卤素往往使脂溶性增高

一、脂水分配系数

药物的脂水分配系数（P）是指药物在生物相中的浓度与水相中的浓度的比值。常用非水相和水相来模拟生物相和水相：P=Co/Cw。

药物的P值一般由药物的化学结构所决定。药物要通过脂质的生物膜，需要有一定的脂溶性，亲脂性高的药物经口服给药后比亲脂性低的药物更容易吸收。药物要作用于中枢神经系统，需通过中枢血脑屏障，需较大的脂水分配系数。P值越大，药物的脂溶性越大。由于化合物的P值较大，常以㏒P表示。如镇静催眠药巴比妥类药物的有效分配系数在0.5－2之间。苯巴比妥：lgP为2，15分钟起效硫喷妥钠：lgP为580，30秒起效药物的㏒P越大药效就越好吗？

请比较下列两个抗过敏药的脂水分配系数大小，并分析哪个药物的中枢抑制作用弱？

二、溶解度

药物要转运扩散至血液或体液中，需要在水中有一定的溶解度，才能被组织吸收。药物的溶解度影响药效的发挥，药物在体液中溶解的速度和程度影响着到达药物作用部位的速率和浓度。药物要发挥最佳的活性，必须有一定的亲脂性和一定的水溶性。人体血液的主要成分是什么？

药物口服吸收的示意（1）有机药物多为弱酸和弱碱，在体液中会部分解离，药物以离子型和分子型在体液中存在。（2）药物必须以未解离的分子形式通过生物膜,在膜内的水介质中解离成离子,而起作用。所以药物应有适宜的解离度。A++B-→AB→生物膜→AB→A++B－三、解离度

离子型不易通过细胞膜（1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物；

-----离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜。（2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过-----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）药物以离子形式起作用受体大部分为蛋白质蛋白质由氨基酸组成氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子（3）所以药物到达作用部位的浓度大时不一定作用就好，而和解离度有关。（4）解离度与解离常数pKa及吸收部位的PH值有关。①弱酸类药物：PH↓，不易解离，未解离的药物浓度高②弱碱类药物：PH↓，易解离，未解离的药物浓度低请分析阿司匹林（弱酸）和奎宁（弱碱）主要在体内哪些部位吸收？酸类和碱类的生物活性为pH的函数

磺胺类药物的解离常数对抑菌作用的影响药物pKa最低有效浓度（M×10-6）在pH7时未解离百分数（%）磺胺10.4825000.03磺胺吡啶8.5203.4磺胺噻唑7.12461.5磺胺嘧啶6.48480.0

口服红霉素丙酸酯比红霉素吸收好的原因红霉素成酯制成红霉素丙酸酯后，脂水分配系数提高180倍，红霉素的pKa=8.6，红霉素丙酸酯的pKa=6.9,这样在小肠液的pH条件下，红霉素丙酸酯的分子型与离子型的比值大大提高，在小肠内吸收良好。

四、蛋白结合

药物与蛋白的结合是可逆的结合。药物-血浆蛋白结合物属于大复合物，不能透过血管壁向组织转运，无药理活性。药物如果有较高的蛋白结合率，药效的发挥不取决于药物的总浓度，取决于药物的游离浓度。蛋白结合高，作用强度降低，持续时间长。

四、键合特性

（一）离子键（二）氢键（三）范德华力（四）疏水结合（五）电荷转移复合物（六）共价键（一）离子键受体表面的蛋白质有许多可以电离的基团，可以与药物以离子键的形式结合；是非共价键中最强的一种，是药物－受体复合物形成过程中的第一个结合点。（二）氢键药物分子或受体中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与受体或药物分子中的氨基、羟基或羧基上的氢形成氢键。氢键的键能较弱，约为共价键的1/10。药物分子与溶剂分子形成氢键，可增加溶解度。药物分子内或分子间形成氢键，则该药物在极性溶剂中的溶解度减小，在非极性溶剂中的溶解度增加。是药物和生物大分子作用的最基本化学键合形式，对药物的理化性质及药物与受体相互间的结合产生较大的影响。（三）范德华力药物与受体在分子充分接近时产生；一个苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力。（四）疏水结合药物的亲脂基团与极性的体液形成界面，受体的亲脂基团也与极性的体液形成界面，当两个基团彼此靠近，将界面的极性体液排开，即发生缔合，这种结合对极性的水是有排斥的，叫疏水结合。疏水结合对药物的亲脂部分与受体的结合起着很重要作用，而且可以加强范德华力。（五）电荷转移复合物

电荷转移复合物——电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移而形成的复合物。电荷转移复合物分子间相距较远，键能较低，仅高于范德华力，形成的复合物比原化合物要稳定。形成电荷转移复合物可以增加药物的稳定性和溶解度。电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性。增加药物溶解度，如安钠咖。安钠咖：咖啡因与苯甲酸钠形成的复盐（六）共价键

药物与受体不可逆的结合。键能最高，最稳定。许多抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生作用。如青霉素就是能和细菌细胞壁生物合成的转肽酶生成共价键。药物一旦定位于转肽酶的基质结合部位，此酶就能打开青霉素β-内酰胺环上有高度反应活性的内酰胺环而使转肽酶失活。（七）金属螯合物作用

配位化合物由金属离子和配位体（供电子的分子或离子）组成。螯合物是由两个或两个以上配位体和一个金属离子通过离子键、共价键合配位键等形成的环状化合物，通常为四、五、六元环，其中五元环最稳定。配位体的配套一般含有O、N或S原子。利多卡因与铜的螯合物水杨酸与铁的螯合物配位体配位体一些金属离子对生命是必需的，但如果过量即成为毒物。金属螯合物作用主要应用于金属中毒的解救、某些疾病的治疗。二巯基丙醇可与汞、锑、砷生成重金属螯合物。二巯基丙醇二巯基丙醇的砷螯合物小结第三节药效学时相的影响因素药物的基本结构电子云密度分布立体结构键合特性讨论思考1.药物在体内的药效学过程是怎么的？2.药物的立体结构是如何对药效学产生影响的？3.药物和受体之间是如何结合的？学习内容第三节药效学时相的影响因素五、官能团对药效的影响药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性；但某些特定官能团的变化可使整个分子结构发生变化；从而改变理化性质，进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢；最终使药物的生物活性改变。官能团结构改变转运代谢与受体结合理化性质活性你能想到的基团有哪些？

（一）烃基

药物分子中引入烃基，可改变溶解度、分配系数、解离度，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。

如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化，口服无效，睾酮雌二醇

若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分别制得甲睾酮和炔雌醇，因位阻增加，不易代谢而口服有效。甲睾酮炔雌醇（二）卤素

卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。（三）羟基和巯基

引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。

巯基形成氢键能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。-OH-SH雌二醇巯嘌呤

（四）醚和硫醚

醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于通过生物膜。

-O--S-

硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜，它们的极性强于硫醚，同受体结合能力以及作用强度因此有很大的不同。

亚砜砜奥美拉唑如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜基（亚磺酰基）是重要的药效基团，还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。（五）磺酸、羧酸、酯

磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。

-SO3H-COOH安乃近

羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。

布洛芬阿司匹林

羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。

如将阿司匹林制成贝诺酯。阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬布洛芬的成酯修饰产物（六）酰胺

酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力，常显示结构特异性。

如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。

用酰胺代替酯，生物活性一般无多大改变，如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。普鲁卡因普鲁卡因胺（七）胺类

胺类药物的氮原子上含有未共用电子对，一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐；另一方面含有未共用电子对的氮原子又是较好的氢键受体，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性。-NH2–NHR–NR2

_去甲肾上腺素麻黄碱小结第一节决定药理活性的两个基本因素；第二节药动学时相的影响因素脂水分配系数溶解度解离度蛋白结合第三节药效学时相的影响因素药物的基本结构电子云密度分布立体结构键合特性官能团对药效的影响讨论思考1.药物的官能团是如何影响药效的？2.如何对药物的官能团进行改造以提升药效？模块一药物的构效关系与药化工艺基本操作

单元二、药化工艺基本操作

关于药物化学与工艺的实训实训的意义掌握药物化学与工艺实训的基本操作巩固模块中知识单元的学习培养药物合成、分离纯化和质量控制的方法提高理论和实际相结合的能力

实训的要求通过查阅资料，做好工艺设计并写好预习报告如实记录各项实验结果按规定要求完成实训报告实训注意事项按规定称取和量取药品和试剂所有废弃的固体和滤纸等应丢入污物缸内

产生异嗅或有毒物质的实训操作应在通风橱内进行

实训完毕，及时清洗所用器皿并关好水、电、煤气等

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