苯磺酸左旋氨氯地平片的制备及其质量控制

苯磺酸左旋氨氯地平片的制备及其质量控制

苯磺酸雷康宁是目前广泛使用的钙抗剂。它对高血压和心绞痛的治疗也很有效。研究证实苯磺酸左旋氨氯地平由于去掉了右旋成分,在有效保留外消旋氨氯地平的降压活性的同时,使临床服药剂量减少了50%,类似容易引起水肿等不良反应也明显减少。大量临床实践表明苯磺酸左旋氨氯地平是长效、安全、有效的药物,在临床上有较好的治疗效果1仪器和试剂盒1.1主要设备G10实验性多功能湿法制粒机(深圳信宜特科技有限公司);V型高效混合机(无锡市明海粉体机械设备厂);TG-Z-F-Ⅱ型烘箱(江阴干燥设备制造公司);ZP35型压片机(上海威圣机械设备有限公司);DPP-250Ⅱ自动泡罩包装机(江南包装机械有限公司);ZRS-8G智能溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司);WATERS高效液相色谱仪(Waters486/515,美国Waters公司);1.2其它药品和制剂苯磺酸左旋氨氯地平原料药(山东新时代制药有限公司,批号:100502);苯磺酸左旋氨氯地平片对照品(施慧达,批号:111218)、自制品(批号:111201);微晶纤维素(湖州展望药业有限公司,批号:20100429);乳糖(上海宏运化工制剂辅料有限公司,批号:20100307);硫酸钙(嘉兴市白浪淀粉制品有限公司,批号:20110106);羟丙纤维素(浙江中维药业有限公司,批号:110101);硬脂酸镁(浙江中维药业有限公司,批号:101201)。2片剂的制备2.1底片性状、配方参考苯磺酸氨氯地平的制备工艺与质量标准研究各处方制得的片剂性状分别为处方1:硬度不足,片面毛麻;处方2:直压条件下粉体流动性不佳;处方3:崩解时间过长;处方4:颗粒流动性好,片剂各项指标良好;故选择处方4。2.2软材的制备苯磺酸左旋氨氯地平、硬脂酸镁分别过80目筛备用;硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素分别用60目筛过筛备用;按处方称取各原辅料。将微晶纤维素、乳糖、硫酸钙和羟丙纤维素混合均匀,然后将处方量的苯磺酸左旋氨氯地平分级扩散至辅料中。将物料投入多功能湿法制粒机,开启搅拌,倒入30%酒精溶液适量,开启剪切15min,停机,如软材呈块状,即已制成软材。用18目筛制得湿颗粒,置于70℃烘箱内干燥2.0±0.5h,干颗粒经16目筛整粒。加入处方量硬脂酸镁,投入V型槽混机混合20min。取样,测定颗粒含量、水分。颗粒含量控制在2.85%~3.15%,水分控制在2%~5%。用φ5.5浅弧冲模压片,即得。2.3压片工艺的确定在早期的试制过程中,曾考虑原料与辅料混合均匀后直接压片,但由于粉体的流动性不佳,不能自然落入料斗中。因此,处方工艺选定为湿法制粒后进行压片。在黏合剂的选择过程中,添加5%的羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂,所制得的片剂崩解时间大大延长,介于10~12min,很有可能影响到成品的溶出度;后改用30%乙醇作润湿剂制粒,制得片剂光亮白洁,脆碎度、崩解度佳。因此,制粒过程中使用30%乙醇作为润湿剂。2.4自制品的稳定性取苯磺酸左旋氨氯地平片自制品作影响因素考察。分别置于光照4500Lx±500Lx、高温60℃条件下放置10d,并于第0、5、10天考察各项指标(表2)。自制品于各影响因素条件下放置10d,光照10d后有关物质明显上升,说明光照对药品的影响较大,而0d、高温、高湿考察的各项指标均符合规定。鉴于苯磺酸左旋氨氯地平片对于光照的环境十分敏感,因此,在内包材选择时,使用单铝有色泡罩包装(避光处理)。其最大的优点是便于携带,可以减少药品在携带和服用过程中造成的污染,而且泡罩包装在气体阻隔性、透湿性、卫生安全性、生产效率、剂量准确性和延长药品的保质期等方便也具有优势。3质量控制3.1重量测定3.1.1流动相mm色谱柱AgelaPromosilC18(4.6mmx250mm,5µm);以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75∶25)为流动相;检测波长为238nm;理论板数按左旋氨氯地平计算应不低于500,流速1.0ml/min,柱温为30℃,进样量为20µl3.1.2对照品溶液的制备精密称量苯磺酸左旋氨氯地平片对照品17mg,置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀;精密量取5ml,置50ml量瓶中,加流动相至刻度,摇匀,作为对照品溶液。取自制品10片,精密称定,研细,取适量(相当于左旋氨氯地平2.5mg),分别置200ml量瓶中,加水10ml,振摇,加流动相80ml,超声处理30min,冷却至室温后,加流动相稀释至刻度,摇匀,滤过。取续滤液作为供试品溶液。3.1.3密称取粒量的测定按处方量精密称取各辅料,混匀,精密称取相当于1粒量的辅料,按含量测定方法测定。结果表明,辅料对苯磺酸左旋氨氯地平的测定没有影响(图1)。3.1.4标准曲线及线性回归精密称取苯磺酸左旋氨氯地平片对照品加流动相制成(13.6、15.3、17.0、18.7、20.4µg/ml)苯磺酸左旋氨氯地平标准溶液,分别取20µl注入液相色谱仪,记录色谱峰面积。以左旋氨氯地平的峰面积为均值对进样浓度进行线性回归,回归方程为Y=45.14X+16.12(r=0.9990)。结果表明,苯磺酸左旋氨氯地平质量浓度在13.6~20.4µg/ml范围内与峰面积线性关系良好。3.1.5精密度测试取对照品溶液连续进样6次。结果峰面积的RSD为0.55%,表明该方法的精密度良好。3.1.6苯磺酸左旋氨氯地平溶液稳定性取同一批样品的供试品溶液,分别于0、2、4、6、8、24h进样含量测定,结果依次为98.4%、98.1%、98.7%、98.4%、98.4%和97.4%,RSD=0.45%,表明苯磺酸左旋氨氯地平溶液在24h内稳定。3.1.7加样回收率试验精密称取对照品适量,按处方比例加入辅料,照供试品溶液制备方法制成待测溶液,进样20µl,测定含量并计算回收率(表3),结果表明该方法回收率良好。3.1.8样品含量测定分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液(3个批号)各20µl,分别注入高效液相色谱仪,按上述色谱条件测定峰面积(图2),以外标法计算含量,结果3批样品中左旋氨氯地平含量分别为99.3%、99.2%、99.3%(n=2)。3.2标准曲线及检出限取自制品,分别以pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水各900ml作为释放介质,转速为75r/min,在37℃条件下,依法操作,在5、10、15、20、30min时,取溶液滤过,作为供试品溶液;另精密称取对照品约19mg,置100ml量瓶中,加甲醇稀释到刻度,摇匀,精密量取1ml加入50ml量瓶中,加入各溶出介质至刻度,摇匀,作为对照品溶液。色谱柱同上,以0.7%(v/v)三乙胺溶液(用磷酸调pH至3.0)-甲醇-乙腈(5∶3∶2)为流动相,检测波长为237nm,设定柱温为35℃。每次进样量为25µl,测定溶出曲线(图3)。经计算,供试品与对照品在pH1.2、pH4.0、pH6.8和水的溶出介质中的相似性f3.3苯磺酸左旋氨氯地平片含量及溶出度的优化以上结果表明,使用高效液相色谱法测定苯磺酸左旋氨氯地平片的含量及溶出度是准确可行的,可有效控制苯磺酸左旋氨氯地平片的质量。用本文所述方法制备的苯磺酸左旋氨氯地平片与上市样品体外溶出基本一致,质量无差异。4生物等效性试验在早期的试制的过程中,曾考虑原料与辅料混合均匀后直接压片,但由于粉体的流动性不佳,不能自然落入料斗中。因此,处方工艺选定为湿法制粒后进行压片。在黏合剂的选择过程中,添加5%的羟丙甲纤维素溶液作为黏合剂,所制得的片剂崩解时间大大延长,介于10~12min,很有可能影响到成品的溶出度;后改用30%乙醇作润湿剂制粒,制得的片剂光亮白洁,脆碎度、崩解度佳。由于生物等效性试验绝大部分情况是选用身体状况良好的年轻男性,而患者则可能以年老、体质虚弱者居多。出于实际情况和人道主义出发,无法选用年老、体质虚弱者来做生物利用度试验。故可考虑通过对体外溶出度的严格试验来推断药品在这些人群体内的生物利用度,从而达到提高药物内在品质的目的本次实验中溶出曲线试验装置是模拟人体消化道器官,转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。可在不同的pH条件下,模拟出不同胃酸分泌患者不同吸收部位的情