苯磺酸左氨氯地平片的制备工艺研究

苯磺酸左氨氯地平片的制备工艺研究

苯磺酸左氨基丙烯酸酯是二羟吡啶类抗剂。此药可用于治疗高血压、心绞痛,具有安全性好、不良反应的发生率低且程度较轻等特点,是临床上治疗高血压的首选药物之一。为了降低此药的成本,减轻患者的经济负担,更好的服务于高血压患者,我们对苯磺酸左氨氯地平片的制备工艺和质量标准进行研究,并进行了筛选和优化。1仪器和试剂盒1.1实验机本次研究使用的仪器有:(1)梅特勒-托利多仪器有限公司生产的AB265-S型电子精密天平。(2)台湾KSON公司生产的THS-DOC-100型恒温恒湿实验机。(3)美国安捷伦公司生产的Agilent1100高效液相色谱仪。(4)梅特勒-托利多仪器有限公司生产的HG-63型水分测定仪。(5)上海天凡药机制造厂生产的旋转式压片机。(6)天津大学无线电厂生产的ZRS-8G型智能溶出试验仪。(7)日本岛津公司生产的ShimadzuU2550型紫外-可见分光光度计。(8)德国西门子公司生产的MP1型流化床。1.2接枝制剂本次研究选用的药品有:苯磺酸左氨氯地平(由上海海尼药业有限公司新品部合成,批号:07041601),淀粉(由海盐六和淀粉化工有限公司生产,批号:20070511),乳糖(由上海运宏化工制剂辅料技术有限公司生产,批号:20071207),微晶纤维素(由山东聊城阿华制药有限公司生产,批号:20070814),磷酸氢钙(由湖州展望药业有限公司生产,批号:20070921),羧甲基淀粉钠(由湖州展望药业有限公司生产,批号:20071106),硬脂酸镁(由湖州展望药业有限公司生产,批号:20070429)。2方法和结果2.1关于环保涂料的性能2.1.1在研究方法中，将大量粉末如稀释剂等与主药混合5:1，并将少量粉末如润滑剂、分散剂等与主药混合20:1。按照药物进入测试的方法。将制备的样品放入60的恒温箱中，并在第二天、第三天和第十天确认相应物质的变化2.1.2主药峰面积无确定结果表明,乳糖和苯磺酸左氨氯地平混合后,在当天无明显变化,在60℃的恒温箱中放置第5天、第10天时,在6.4min峰,11.5min峰时出现杂质峰,且随着时间延长,其4.0min峰的峰面积增大。可见乳糖和苯磺酸左氨氯地平不能配伍使用。淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁与苯磺酸左氨氯地平混合后,在第0天、第5天、第10天时主药峰面积均无明显变化,且无其他未知峰出现。因此,苯磺酸左氨氯地平片可选用淀粉、微晶纤维素和磷酸氢钙作为填充剂,选用羧甲淀粉钠作为崩解剂,选用硬脂酸镁作为润滑剂。详情见表1。2.2制能研究2.2.1软材的制备精密称取3.47g苯磺酸左氨氯地平(相当于左氨氯地平2.5g),与崩解剂羧甲基淀粉钠混合后过100目筛、备用。加入微晶纤维素、磷酸氢钙混合后再过100目筛。然后加入适量的浓度为2%的淀粉浆制成软材,过30目筛制粒。在60℃的环境下进行干燥,直至药粒的水分含量为2%~4%。再加入硬脂酸镁,混合均匀、压制成片(制成1000片)。2.2.2测定波长为0.2m的测定取苯磺酸左氨氯地平片,根据溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第三法),以200ml浓度为0.1mol/l的盐酸溶液为溶剂,进行离心处理时的转速为每分钟50转,依法操作,30分钟后,取适量溶液,滤过,取续滤液作为供试品溶液。另取17mg苯磺酸左氨氯地平作为对照品,将其置于100ml的容量瓶中,加入2ml的甲醇进行溶解后,加入浓度为0.1mol/l的盐酸进行稀释、摇匀。精密量取5ml的此溶液,将其置于50ml的容量瓶中,加入浓度为0.1mol/l的盐酸溶液进行稀释、摇匀,作为对照品溶液。取上述两种溶液,根据紫外——可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA),在238nm的波长处分别测定其吸光度。计算出每片苯磺酸左氨氯地平的溶出量。2.2.3正交试验结果经研究发现,影响苯磺酸左氨氯地平片质量的因素为微晶纤维素(A)、磷酸氢钙(B)、羧甲基淀粉钠(C)和硬脂酸镁(D)的用量。选用L9(34)正交表进行正交试验,其中每种因素各取3个水平,以溶出度为评定标准,正交设计因素水平见表1,试验结果见表2。在本次试验中以溶出度大为宜。由表2可知,对片剂的溶出度影响最大的是因素A(A2>A3>A1),其次是因素B(B3>B2>B1)和C(C1>C2>C3),对片剂的溶出度影响最小的是D(D2>D1>D3)。因此,最佳制备工艺应为A2B3C1D2。参考表1,即微晶纤维素50克,磷酸氢钙40克,羧甲基淀粉钠2克,硬脂酸镁1克。2.3工艺试件试验根据正交试验的结果,按照同等比例放大处方量至10000片,采用流化床工艺试制三批(批号:08050901,08050902,08050903)苯磺酸左氨氯地平片,以验证正交试验结果。2.3.1湿颗粒的制备(1)将苯磺酸左氨氯地平片粉碎后过100目筛备用。(2)采用冲浆法配制浓度为2%的淀粉浆备用。(3)根据正交试验结果得出的处方量称取适量的苯磺酸左氨氯地平、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠,将它们一起加入流化床中混合10分钟,保证混合均匀。(4)向混合粉中喷入适量的浓度为2%的淀粉浆,用流化床制成湿颗粒。控制物料的温度为20℃~35℃、进风的温度为40℃~70℃、出风的温度为20℃~35℃、进风量为800~1200m3/小时,喷雾压力为1.5~4bar(1bar=0.1MPa)、流速为50~80转/分钟。(5)将湿颗粒用流化床进行干燥,控制物料的温度为20℃~60℃、进风的温度为40℃~80℃、出风的温度为20℃~60℃、进风量为800~1200m3/小时、烘干至水分为2.0%~4.0%。(6)将烘好的颗粒用干式整粒机进行整粒,过24目筛网。(7)将整粒后的颗粒加入处方量的硬脂酯镁,混合均匀,测定其中间颗粒的含量。(8)按照中间颗粒的含量计算理论片重,采用直径为7mm的浅弧冲模压片,控制片重差异在±7.5%之间。(9)按质量标准进行检验。(10)将检验合格的苯磺酸左氨氯地平片用铝塑泡罩进行包装。2.3.2平片的溶出度按照试验项“2.3.1”中的方法测定三批样品苯磺酸左氨氯地平片的溶出度,与正交试验编号6(批号:08041201)的溶出度进行比较。结果显示,苯磺酸左氨氯地平片的处方采用流化床工艺重现性良好。三批样品的试验结果与小试结果相似。详情见表3。3讨论3.1首先，我们需要对垫层材料的适应性进行过滤3.2根据正交试验设计，微晶纤维对片剂的溶出率影响最大，但不是剂量越多。在研究中，60g或70g的微晶纤维用于1000份被用来测量，但片剂的溶出率没有显著提高。脱硅钠对片剂的溶出率也有很大影响。结果表明，本试验中使用的原料类型为2g。在试验过程中，我们尝试使用内部加工过程，并尝试根据1:1或2:1的内部和外部加工过程的比例制作和压块。结果表明，片剂的溶度没有显著变化。考虑到内部加工的便利性，本研究中使用了内部加工方法。一般来说，淀粉浆的浓度越高，粘度越高，越有利于压块。然而，如果淀粉浆的浓度过高，粘性过大，这不利于砂浆的扩散。因此，为了保证咬合粘度的粘度，选择浓度为2%的淀粉浆作为粘合剂，不仅符合硬度要求，而且适合工业化生产3.3工艺改进是工艺研究的重要组成部分。这是实验室制备技术向工业化生产的必要步骤。这是药物工业化生产的重要基础，也是制备过程的进一步改进和优化。在工艺改进的初始阶段，颗