他汀类药物与新发糖尿病关系的研究进展

他汀类药物与新发糖尿病关系的研究进展南京，杨水祥南京，杨水祥.他汀类药物与新发糖尿病关系的研究进展[J].中国全科医学，2016,19(6):622-627.Practice,2016,19(6):622statinsneedcardiologistsattentionAreview他汀类药物即3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一类在心血管疾病中广泛应用的药物，多项临床试验也证明其在动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防和二级预防中的临床获益。虽然他汀类药物的有效性和安全性得到全球心血管医生的认可，但是他汀类药物的不良反应也需要心血管医师关注。Kalz等²使用“5M”总结他汀类药物的不良反应：Metabolism(新发糖尿病)、Muscle(肌痛、横纹肌肾损伤、肝损伤等脏器功能受损)以及Memory(与记GP中国全科医学2016年2月第19卷第6期纳入患者均超过1000例并且随访时间不少于1年。研子(OR)为1.09〔95%CI(1.02,1.17)〕,结果表险大约28%,绝对风险为(4～5)/1000患者年，而量他汀类药物(阿托伐他汀10mg或者辛伐他汀20～40mg)比较，能够增加合并2项及以上糖尿病危险因素并未增加新发糖尿病的发生率〔HR=0.97,95%ClShen等]对NAVIGATOR研究的结果再分析发现，研究，共53例患者纳入研究，随机分配到对照组(n=26)和瑞舒伐他汀组(n=27)(瑞舒伐他汀20-mg,1次/d),患者经过8周的治疗后，与对照组比较，瑞瑞舒伐他汀组患者瘦素水平较对照组明显升高(P变值：(23.2±28.4)%与(23.1±27.6)%;P率。而在动物实验中，Wong等发现，阿托伐他汀能Wang等]对台湾国立医保健康研究数据库(NHIRD)2001—2010年9055例糖尿病前期患者的数据进行了回顾性研究，结果表明，在平均(4.1±2.5)糖尿病的发生率为23.5%,主要不良心血管事件(MACE)的发生率为16.7%,应用他汀类药物患者新发糖尿病的发生率为28.5%,MACE的发生率为汀类药物增加新发糖尿病发生率的风险大约为9%,并糖尿病危险因素的人群。在女性中引起新发糖尿病的风险似乎更大[1。Culver等[5]在一项纳入了153840例无糖尿病的50～79岁绝经后女性的研究中发现，7.04%的女性服用他汀类药物，在经历大于1004466患者年的随访后发现，有然存在〔多变量调整后HR=1.48,95%CI(1.38,他汀比较，阿托伐他汀〔调整后的HR=1.22,95%Cl(1.15,1.29)〕、瑞舒伐他汀〔调整后的HR=1.18,95%CI(1.10,1.26)〕、辛伐他汀〔调整后的HR=1.10,95%CI(1.04,1.17)〕增加了新发糖尿病的发生率；氟伐他汀〔调整后的HR=0.95,95%CI(0.81,1.11)〕或洛伐他汀〔调整后的HR=0.99,31/1000患者年和34/1000患者年。与普伐他汀比较(23/1000患者年),辛伐他汀引起新发糖尿病的绝对险轻度下降(26/1000患者年)。物对于新发糖尿病的影响，结果发现，普伐他汀40=1.07,95%CI(0.86,1.30)〕;而瑞舒伐他汀20mg/d与安慰剂比较，使新发糖尿病发生风险增加了25%〔OR=1.25,95%CI(0.82,1.90)〕;阿托伐他汀80mg/d与安慰剂比较，对新发糖尿病的影响居中性有着类似的效果。74%)和高依从性患者(PDC≥75%)发生新发糖尿病的HR分别为1.12〔95%CI(1.06,1.18)〕、1.22〔95%CI(1.14,1.27)〕和1.32〔95%CI(1.26,患者依从性的增加而增加。糖尿病2014年Cai等(2发表在PLoSOne上的1篇发糖尿病的发生率越高。对共纳入95102例患者的14=7.7%〕和16%〔OR=1.16,95%CI(1.06,1.28),P=0.0%〕,而LDL-C靶目标值>2.mmolOng等以TNT研究的7595例既往无糖尿病的人组和80mg1次/d组，经过平均4.9年的随访后，659例患者发生新发糖尿病(10mg1次/d组发生率为8.1%,80mg1次/d组为9.2%)。研究发现，1年后两组患者的BMI均显著增加(与性别无关),而发生新有差异(1.6kg/m²与0.9kg/m²,P<0.001),调整危汀类药物治疗1年内BMI的改变是新发糖尿病的预测汀类药物治疗组发生新发糖尿病的OR为1.12,GP中国全科医学2016年2月第19卷第6期导致胰岛素释放减少，另外，葡萄糖可以刺激胰腺β细胞内游离钙离子水平升高，辛伐他汀能抑制这一过程，以阻断电压门控钙通道，减少胰岛素分泌。值得注意的种类的他汀类药物对MIN6细胞在血糖刺激时的胰岛素分泌影响不同，认为这与他汀类药物的脂溶性不同有毒性或抑制HMG-CoA还原酶作用，降低了胰腺β细胞6.2他汀类药物对糖摄取的作用Yada等研究发化合物生成，进而可以阻碍2型糖尿病小鼠脂肪细胞的分化成熟和葡萄糖转运子(GLUT)4表达，减少血糖6.3他汀类药物对胰岛素敏感性的影响他汀类药物能够减少部分代谢产物，例如异戊二烯萜类，而其是通过胆固醇合成途径产生的。异戊二烯萜类被认为可以增加GLUT4水平，进而增加血糖的摄取。洛伐他汀能够减少GLUT4水平，升高3T3-L1脂肪细胞中GLUT-1的水平，进而降低胰岛素的敏感性。亲脂性他汀类药物，如阿托伐他汀和辛伐他汀能够更容易地进入到肝外托伐他汀后能够在不改变胰岛素分泌水平的情况下降低胰岛素敏感性，可能与异戊二烯萜类生成减少有关[7-28]。因此，在他汀类药物治疗的时候，可用性异戊二烯萜类或者脂联素的减少可能导致胰岛素抵抗增6.4骨骼肌炎症另外关于他汀类药物对新发糖尿病的影响以及对骨骼肌细胞线粒体功能的影响。他汀类药过对细胞膜和线粒体功能的影响来减少对血糖的6.5胰岛素受体基质(IRS)和胰岛素信号传导素或者胰岛素样转录因子(IGF)与胰岛素受体(IR)结合发生磷酸化。通过磷脂酰肌醇3(PI3K)途径丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)发生磷酸化，通过控制GLUT4转位至细胞膜外来调节葡萄糖的摄入。阿托伐他汀能够以剂量依赖的方式减少IRS-1和Akt的磷酸化。洛伐他汀能够抑制IR-β亚单位的磷酸化，进而防止PI3K与IRS-1/IR复合体的结合。另有研究发现，应用阿托伐他汀能够在脂肪细胞分化过程中下调IRS-1、IR-β亚单位水平。但是Takaguri等(3)给予阿托伐他汀和普伐他汀治疗后，在mRNA水平、蛋白水平或者IR磷酸化水平上没有发现上述结果。其研究发现，经是GLUT4转位的抑制与IR的改变无关，可能依赖于信6.6脂肪细胞的成熟和分化Nakata等[3]使用不同剂量的他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)孵育3T3-L1细胞8d后显示出了浓度依赖的脂肪细胞分化抑制。由于前脂肪细胞不能分泌胰岛素敏感的激素，这种未分化的脂肪细胞聚集抑制胰岛素分泌，这可6.7脂联素和瘦素脂联素是由成熟脂肪细胞产生和鼠在脂肪酸代谢方面存在障碍，并且血清肿瘤坏死因子用效果。由于低脂联素血症与胰岛素抵抗和肥胖相关，他汀类药物对脂联素水平的抑制可能是引起新发糖尿病6.8解偶联蛋白3(UCP3)和小干扰RNA(miRNA)UCP3可以抑制线粒体中非能量脂肪酸的聚合。既往研究发现，细胞内高水平三酰甘油能够减少骨骼肌对胰人群进行了口服葡萄糖耐量试验和UCP3水平检测，结果发现，在辛伐他汀治疗中葡萄糖不耐受与UCP3水平下降相关，这可能与他汀类药物诱导UCP3水平下降引转运子A1(ABCA1)的调节起着重要的作用，其在胰岛和胰腺β细胞中的表达水平通常与ABCA1的表达水平呈负相关。另外ABCA1的改变能够抑制胰岛素的分泌进而诱导胰腺β细胞失功能，使得胰岛胆固醇稳态发导肝脏表达miRNA-33a,这表明他汀类药物可能通过诱导产生miRNA-33a来减少胰岛素分泌进而引起新发汀类药物能够通过激活NLRP3炎性小体来增加巨噬细胞分泌白介素(IL)-1β,接受氟伐他汀长期治疗的肥胖小鼠的脂肪组织中发现了氟伐他汀增加胰岛素抵抗的证据。氟伐他汀在脂多糖(LPS)刺激下，能够增加caspase-1的活性，并且能够增加脂肪组织中-1β的产生，而在NLRP3-/-的肥胖小鼠没有类似的发现。研究发现，2型糖尿病患者应用高剂量他汀类药物治疗时人第10号染色体缺失的磷酸酶(PTEN)水平上调，增加了胰岛素抵抗，因此PTEN水平升高可能是他总之，目前研究结果表明，他汀类药物确实增加了新发糖尿病的发生率，但是新发糖尿病的发生率低，一般认为<1/1000患者年，他汀类药物剂量越大，新发糖尿病发生率越高。同时对于那些存在糖尿病危险因素(如肥胖、空腹血糖受损或者糖耐量异常、HbA,。水平升高、代谢综合征等)的患者来说，其发生新发糖尿病的风险增加，而对于这类患者如不应用他汀类药物其进展为糖尿病的风险亦很大，他汀类药物可能仅是加快了其罹患糖尿病的速度。另外需要明确的是，他汀类药物在心血管事件上的获益大于其对新发糖尿病的影响。本文文献检索策略：以“他汀类药物、他汀、糖尿病、糖耐量受glucosetolerance”为关键词，检索万方数据库、PubMed数据库，检索时间为建库至2015-05-01,纳入标准为在此段时间内发表的中英文文献，排除标准为非中英文文献、文献不能检索到全文(如会议论文摘要等)。SattarNPreissDMurrayHMediabetesacollaborativemetbenefitsanddiabetesrisksofstatintherapyinpranalysisfromtheJUPITERtrialreductionversusnewonsandstatinsinincreasingtherisglucosetolerancereanalysisofdatafromdiabeticparticipantsandthColbertJDStoneJAStatinuseandmellitusareviewoftheliteglucoseinsulinresistanceororfamilialcombinedhype237(1):140-145.mellitusversusreductionincarincidenceoftypediabeMoraSKamstrupPRRifaiNetriskofdiabetesmellitusinpostmenopausalwomrelevance[CurrPharmDesBMJ,2013,346:2610.ofstatintherapyresultsinahigherriskofin-analysis[J].PLoSOne,2014,9(8):e10andtheriskofnewdiabetes:multicentre,observationalstudyofadministrativedatabases[JBMJweightonincidentdiabetesmellitusinpatientswithstameta-analysis[J].JAMA,201NaciHBrugtsJAdesTComparatiXiaFXieLMihicAetalInhibibutnotpravastatinofglucoseindupravastatinonglucosetolerChamberlainLHInhibitionofisopreadipocytematurationandexpressionof