院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价教学课件

院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价1多模式镇痛多模式镇痛2

大脑皮层

丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药，激素类药神经阻滞经皮电刺激脊丘束

硬膜外激素、局麻药

三环类药物阿片类药物精神治疗有髓神经纤维无髓神经纤维交感神经纤维上行传导束下行传导束伤害疼痛治疗的作用位点

非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；

经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；

交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；

脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；

丘脑是阿片类药物的作用靶位。

心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。

三环类药物和其它抗抑郁药物影响下传到脊髓后根的下行传导束，也作用于脊髓后根神经节大脑皮层丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎3药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Pharmacotherapy行为疗法有创治疗物理疗法宣教药物疗法是疼痛治疗的基础持续性慢性疼痛患者状况的评估Phar4疼痛治疗药物解热镇痛药/非甾类抗炎药阿片类镇痛药。局麻药。糖皮质激素。神经修复/营养药物。辅助药物包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。其它（曲马多、NMDA受体抑制药、α2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。疼痛治疗药物解热镇痛药/非甾类抗炎药5疼痛治疗用药物

NSAIDS疼痛治疗用药物

NSAIDS6解热镇痛药/非甾类抗炎药

（AntipyreticAnalgesics/

NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾体激素类药物）通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。解热镇痛药/非甾类抗炎药

（AntipyreticAna7解热作用可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。解热镇痛抗炎药的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用8解热镇痛药/非甾类抗炎药解热镇痛药/非甾类抗炎药9院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价教学课件10

花生四烯酸胃肠道肾血小板

发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞非选择性COX抑制剂前列腺素前列腺素COX-1(主要为基础性)COX-2(主要为诱导性)选择性COX-2抑制剂NSAIDs的最重要作用机制花生四烯酸胃发炎部位

非选择性COX抑制剂前列11环氧化酶1（COX1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。

环氧化酶2（COX2）诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。环氧化酶COX-1和COX-2环氧化酶1（COX1）组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常12COX1和COX21991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX2为分子量较小的缬氨酸。COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1β）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。COX1和COX21991年证实了环氧化酶（COX）有两种不13解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1水杨酸类阿司匹林吡唑酮类保泰松、安乃近芳基烷酸类乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸类：布洛芬、萘普生甲酸（灭酸）类：甲芬那酸昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺类：尼美舒利昔布类：塞来昔布、罗非昔布解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1水杨酸类阿司匹林乙酸类：双氯酚14解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2COX1特异性抑制剂小剂量阿司匹林COX非特异性抑制剂布洛芬、双氯酚酸等COX2选择性抑制剂美洛昔康COX2特异性抑制剂塞来昔布、罗非昔布传统NSAIDs解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2COX1特异性抑制剂小剂量阿司151998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡当然,最有效NSAID的NNT应为≤2!;如另一NSAID的NNT为5,则此药疗效仅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,疗效越好!GIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.其它（曲马多、NMDA受体抑制药、α2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。局部药物治疗对于手和膝关节OA，在采用OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.重申成人每日剂量不得超过400mg.COX2特异性抑制剂塞来昔布CLASS研究:塞来昔布的心血管安全性与传统NSAID相似.在RA和OA中的发生率相同近20年已淘汰7个NSAIDs硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。胃肠道损伤胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficacyoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.PAINSENSITIVITY③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。*患者服用的NSAIDs：NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板酸类NSAIDs酸类NSAIDs都是高脂水极性,pka3.55.5,蛋白结合率高(9095%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不同。解热镇痛有封顶效应。临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)酸类NSA16水杨酸和乙酰水杨酸

水杨酸和乙酰水杨酸

17乙酰水杨酸/阿司匹林①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸②作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。

还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。③副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。①化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸18吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸（meffnamicacid，扑湿痛）、氯芬那酸

(chlorfenamicacid，抗风湿灵)

具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康

(piroxicam，炎痛喜康)

抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小。

有机酸类

吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）有机酸类19对乙酰氨基酚

化学名N（4羟基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。对乙酰氨基酚

化学名N（4羟基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Ac20对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%40%)，以中枢作用为主，“COX3”。抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一21NSAIDs的副作用胃肠道损伤胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等对血液系统的影响对肝肾功能的影响对心血管系统的影响长期使用可增加心血管意外事件的发生率其他副作用如神经系统、水肿等

其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。NSAIDs的副作用胃肠道损伤胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生22NSAIDs━让我欢喜让憂药物史最悠久;临床应用最多;不良反应较严重;被FDA召回最多;作用机制未全明;使用要求更严格;NSAIDs━让我欢喜让憂药物史最悠久;23NSAIDExampleSalicylatesAcetylatedAspirinNonacetylatedSalsalate,trisalicylate,AcetamonophenNonsalicylatesNonselectiveNSAIDsIbuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamPartiallyselectiveNSAIDsEtodolac,nabumetone,meloxicamSelectiveCOX-2inhibitorsCelecoxib,rofecoxib,valdecoxibLumiracoxib,Valdecoxb,ParecoxbEtoricoxib广义NSAIDs及其分类NSAIDExampleSalicylatesAcetyla24 Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionoverthecountertabletssoldannuallyintheUnitedStates. ArthritisRheum1995;38:518.NSAIDs——处方药和非处方药处方量最多的药物 Theseagentsconstituteone25副作用明显的药物━NSAIDsEachyearintheUS:NSAIDshavebeenpotentiallyimplicatedin~16,500deathsand~100,000hospitalizationsforadverseevents;mostareduetoGIbleedsorrenalimpairmentTheseadmitscostthehealthcaresystem~$2billion.TreatmentofNSAIDrelatedgastrointestinalsideeffectsaccountsforonethirdofthecostofarthritistherapyEventhoughadvancedageiswellknownfactorforadverseGIandrenalevents,overhalfofpatientsover65havebeenprescribedNSAIDs.副作用明显的药物━NSAIDsEachyearinth26

在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:

1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、

1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、

1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、

1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)

2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)

2005年~2008年伐地昔布,鲁米昔布

这在其他药物发展史上是极为罕见的!!!近20年已淘汰7个NSAIDs 在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:近20年已淘汰27胃肠道不良反应——

制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈 NSAIDscauseanincreasedriskofseriousgastrointestinaladverseeventsincludinginflammation,bleeding,ulceration,andperforationofthestomachorintestines,whichcanbefatal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithoutwarningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriousgastrointestinalevents.胃肠道不良反应——

制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈 N28SelectiveCOX-2inhibitorsComparedwithoraladministration,topicalapplicationleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.MinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.化学名N（4羟基苯基）乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2mRNA表达增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。Merckpressrelease.产生生理保护功能的介质产生炎性前列腺素评价镇痛药的新客观指标━NNT1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。硬膜外氯胺酮脊髓毒性仍令人担忧。敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。COX-2既是诱导酶也是要素酶（COX和胃肠）该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。昔布类：塞来昔布、罗非昔布Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionoverthecountertabletssoldannuallyintheUnitedStates.巴氯芬可乐定曲安奈德,又名曲安缩松、去炎舒松、康宁克通A，为超长效的糖皮质激素。Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093EachyearintheUS:NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学GI损害:发生率＞50％消化不良(内镜阴性):1525%,1.52fold;内镜下溃疡(无症状):1525％;有症状溃疡:GU1531%,DU58%;溃疡并发症:每年12%,4fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.

1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:11Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45

Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093

Laine:Gastroenterology2004;127:395

Ofman:ArthritisRhoum2003;49:508SelectiveCOX-2inhibitorsNSAI2960%-80%的消化道并发症并无预警症状Armstrong,Blower.Gut.1987;28:527–532.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530–1536.无症状有症状42%58%19%81%NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡60%-80%的消化道并发症并无预警症状Armstrong,30NSAIDs的胃肠道副作用COX1抑制剂在美国每年造成1500016500人的死亡，在英国因COX1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20％患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。NSAIDs的胃肠道副作用COX1抑制剂在美国每年造成15031NSAIDs致GI反应多多Arthritis&Rheumatism(ArthritisCare&Research)2008;59:1058–1073AmericanCollegeofRheumatologyNSAIDs致GI反应多多Arthritis&Rheum32英、美、加三国NSAIDs年

处方量,住院人数及死亡人数英、美、加三国NSAIDs年

处方量,住院人数及死亡人数33在美国NSAIDs致死

占患者死因的第3位在美国NSAIDs致死

占患者死因的第3位34NSAIDs因GI事件而致死者多于

其他因素致死者(加拿大,1998)NSAIDs因GI事件而致死者多于

其他因素致死者(加拿大,35不同的NSAIDs致GI反应之比较不同的NSAIDs致GI反应之比较36每年用于治疗关节炎的经费中约1/3是用于防治其GI反应每年用于治疗关节炎的经费中约1/3是用于防治其GI反应37CostoftreatingarthritisandNSAIDrelated

gastrointestinalsideeffects

In1987,theestimated$17.5billiondevotedtotreatingarthritisandthesideeffectsofitstreatmentmeant,thatapproximately2.5%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.Costoftreatingarthritisand38COX2!?:从实验室到临床实践199019921994199619982000发现COX-2异构体进一步完善COX-2理论美洛昔康上市塞来昔布罗非昔布上市1971SirJohnVane发现COX理论2004罗非昔布撤市COX2!?:从实验室到临床实践199019921994139双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软

组织损伤等疗效的Meta分析2患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。疗效与传统的NSAIDs相当Pharmacotherapy临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物001andp=0.Ibuprofen,naproxen,sulindac,ketoprofen,ketorolac,flurbiprofen,diclofenac,indomethacin,piroxicamNSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.(颈椎和腰椎)、髋、October1,2004;C1-C4.CLASS研究:塞来昔布的心血管安全性与传统NSAID相似.Etodolac,nabumetone,meloxicamCMAJ2004;171:333–8Nature，1995，378：406-409其他副作用如神经系统、水肿等疼痛治疗的作用位点COX2特异性抑制剂塞来昔布塞来昔布（西乐葆）的COX2抑制效应为COX1的375倍疗效与传统的NSAIDs相当减少因抑制COX1引起的胃粘膜副作用的发生没有COX1介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集)双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软

组织损伤等疗效的Met40选择性COX-2抑制剂消化道安全性明显优于传统NSAIDs前列腺素前列腺素传统NSAIDs

抗炎镇痛传统NSAIDs在抗炎镇痛的同时造成消化道损伤和血小板功能抑制西乐葆®（治疗剂量）前列腺素正常分泌前列腺素西乐葆®抗炎镇痛西乐葆®选择性抑制COX-2的活性，与传统

NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板功能抑制花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）花生四烯酸COX-1COX-2(主要为生理性)（主要为病理性）ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228–3232.消化道损伤血小板功能抑制消化道、血小板功能正常传统NSAIDs(治疗剂量)选择性COX-2抑制剂消化道安全性前列腺素前列腺素传统NSA41Simonetal.JAMA1999;282:1921-1928胃镜发现和GI副作用

不一致

萘普生500mgBIDn=225051015202530354%26%*安慰剂n=2316%4%25%31%28%19%萘普生500mgBIDn=225

塞来昔布200400mgn=235n=218安慰剂n=231

塞来昔布200400mgn=235n=218*p<0.001与安慰剂和塞来昔布比较

%病人胃镜下溃疡胃肠道不良反应

Simonetal.JAMA1999;282:19242西乐葆上消化道安全性:

治疗3个月,内镜下溃疡发生率较传统NSAIDs降低71%

*患者服用的NSAIDs：双氯芬酸75mgbid，萘普生500mgbid或布洛芬800mgtid.

在5项临床试验中(n=2,742),服用西乐葆患者的溃疡发生率较服用传统NSAIDs患者降低71％以传统NSAIDs的溃疡发生风险为对照值1西乐葆镜下溃疡发生风险0.29(95％CI0.21to0.41)风险度(95%Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.西乐葆上消化道安全性:

治疗3个月,内镜下溃疡发生率较传432004年9月30日:APPROVe试验中止这是一项为期3年的临床研究，目的是研究“罗非昔布25mg能否预防结直肠息肉的复发”。研究发现罗非昔布的心脏病发作和卒中风险是安慰剂的2倍。使用罗非昔布18个月以上的患者心血管系统风险显著增加。接受“药物安全监督委员会”的建议，该试验被提前中止。APPROVe=AdenomatousPolypPreventiononVIOXX.（万络对腺瘤样息肉的预防作用）Merckpressrelease.September30,2004;FreudenheimM.TheNewYorkTimes.October1,2004;C1-C4.NSAIDs的心血管副作用2004年9月30日:APPROVe试验中止这是一项为期44基于大量临床研究,估计美国从1999~2003年可能有8,89914,000人因服用NSAIDs、主要是COX2抑制剂而受到心血管事件的伤害,(如仅罗非昔布可能使>27,758例发生心肌梗死和心脏猝死,其中53.4%使用标准剂量),究其原因，人们对PGs和COX1与COX2的作用知之甚少,如抑制COX的程度多大为最合适？对内皮功能和NO的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,均是未知数。

CLASS研究:塞来昔布的心血管安全性与传统NSAID相似.

制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈━心血管严重不良反应基于大量临床研究,估计美国从1999~2003年可能有8,845塞来昔布与心血管事件 Asystematicreviewofobservationalstudiessuggeststhatcelecoxib,incommonlyuseddoses,doesnotsignificantlyincreasecardiovascularrisk.However,itislikelythathigherdoses,particularlywhenadministeredtwicedaily,increasethecardiovascularriskassociatedwithcelecoxib. JAMA2006;296;1633~1644塞来昔布与心血管事件 Asystematicrevie46BMJJune2005;Volume330BMJJune2005;Volume33047BlackBoxWarningforALLNSAIDsAUGUST1,2005–FDAGivesBlackBox WarningtoALLNSAIDs

CardiovascularRisk

GIRiskBlackBoxWarningforALLNSAI48为什么COX2ICOX2心血管反较多?

机制:前列腺素平衡学说:当过多抑制COX-2,使血栓素A2与白介素B4大量生成,从而导致心血管事件增多(PGI2andTXA2imbalancetheory)为什么COX2ICOX2心血管反较多? 机制:前列腺素平衡学49过度抑制COX2的风险过度抑制COX2的风险50FDA对COX2I应用采取的措施1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。FDA对COX2I应用采取的措施1,要求企业修改说明书,并51注意划清几个界线国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂)致心脑血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的;18种非选择性NSAIDs中,除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件,目前认为是NSAIDs的“类效应”,是为了患者用药安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根据循证资料再进行修改;处方药的ADR与非处方药(OTC)的ADR不能等同对待。注意划清几个界线国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂52如何合理使用COX2抑制剂

FDA提出下列患者禁用:－心脏搭桥术后的患者－有冠状动脉堵塞的患者包括有胸部疼痛和心绞痛的患者－曾有过中风或者近期患有一过性脑缺血的患者http://www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html

如何合理使用COX2抑制剂FDA提出下列患者禁用53对COX-1和COX-2的再认识

COX-1既是要素酶也是诱导酶

敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。1，2在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。31.JClinInvest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409对COX-1和COX-2的再认识COX-1既是要素酶也是诱54对COX-1和COX-2的再认识

在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。1在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2mRNA表达增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。2鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。COX-2既是诱导酶也是要素酶（COX和胃肠）

1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.AmJphysiol，1997，273：G1341-G13483.JClinInvest，1996，95：2076-2085对COX-1和COX-2的再认识在鼠的盲肠和远端小肠有高浓55对COX-1和COX-2的再认识ChinJRheumatol，August2000,Vol.4,No.4

COX-1 COX-2以前的认识 要素酶

诱导酶 产生生理保护功能的介质产生炎性前列腺素新的认识 既是要素酶也是诱导酶 既是诱导酶也是要素酶 参与炎症，并有加重炎症在正常胃肠组织也有表达， 的作用在 对维持黏膜完整性发挥作用。 对肾的正常发育，稳定肾的 内环境，维持肾血流和血压， 及调节水钠平衡等方面发挥 重要作用。

对COX-1和COX-2的再认识ChinJRheuma56

关于尼美舒利风波

(2011,2)

2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分2~3次服。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而结束这场历时3个月的大风波! 关于尼美舒利风波

(2011,2)

2月中旬全国媒体57非甾体抗炎药与勃起功能障碍本研究纳入的超过80,966位男性中，有47.4%报告使用过NSAID，29.3%报告有中度至严重ED。接触NSAID人群的总体ED发生率(35.2%)高于不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。严重ED与NSAID使用关联的未校正比值比为2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为1.38）(p<.001).。TheyshowedthatNSAIDusewasassociatedwithanapproximately22%increasedriskofEDregardlessofage(p<.001forallsubgroups).结论:这些数据说明日常使用NSAID与ED相关且相关性大于预期的年龄和共病因素。 JUrol.2011;185:138893非甾体抗炎药与勃起功能障碍本研究纳入的超过80,966位58非甾体抗炎药与勃起功能障碍非甾体抗炎药与勃起功能障碍59FDA多次就对乙酰氨基

酚的安全性再次发出警戒FDA多次就对乙酰氨基

酚的安全性再次发出警戒60FDA严格限制对乙酰氨基酚的用量2011,1,13日通知自2012年1月1目日起,勿论单方或复方制剂中每片(晈袁)所含对乙酰氨基酚的量不得超过325mg;现有产品用至2014,1,14日为止;重申成人每日剂量不得超过400mg.(2600mg)不要重复、超量、长期朋服用;不耍与乙醇(酒精)戍含有酒精的飲料同服FDA严格限制对乙酰氨基酚的用量2011,1,13日通知自261我囯现有>325mg的品规328种从药名不知含有对乙酰氨基酚者多达1519个品种!我囯现有>325mg的品规328种从药名不知含有对乙酰氨基酚62为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?为什么乙醇与对乙酰氨基酚不能同服?63

FDA对NSAIDs应用的忠告

WeighRisk/Benefit;

lowestdoseandfortheshortestduration!FDA对NSAIDs应用的忠告WeighRis64评价镇痛药的新客观指标━NNT NNT(Thenumberneedtotreat)是循证医学中的一个指标,意为“获益一例需要治疗患者的数量”;牛津同盟表(OxfordLeagueTable)是借用NNT作为评价镇痛药的新客观指标:

Thenumberofpatientswhoneedtoreceivetheactivedrugforonetoachieveatleast50%reliefofpaincomparedwithplaceboovera4to6hourtreatmentperiod. ThemosteffectivedrugswouldhavealowNNTofapproximately2.Thismeansthatforeverytwopatientswhoreceivethedrug,onepatientwillgetatleast50%reliefduetothetreatment(theotherpatientmayormaynotobtainreliefbutitdoesnotreachthe50%level).ClinicalMedicine&Research2007;5:19-34

评价镇痛药的新客观指标━NNT NNT(Thenumbe65双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂

与口服片剂的疗效比较 Drugs2000Sep;60(3):555-574双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂

与口服片剂的疗效比较 Drugs66评价镇痛药的新客观指标━NNTNNT:就NSAIDs而言,意为与安慰剂相比,可在4~6小时内使1例中~重度疼痛患者缓解≥50%时所需的例数.当然,最有效NSAID的NNT应为≤2!;如另一NSAID的NNT为5,则此药疗效仅是前者的1/5;由此可知,NNT越小,疗效越好!评价镇痛药的新客观指标━NNTNNT:就NSAIDs而言,67口服镇痛剂的NNT比较

(OxfordLeagueTable)口服镇痛剂的NNT比较

(OxfordLeagueTab68局部应用NSAIDs局部应用NSAIDs69院疼痛药物治疗非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价教学课件70局部应用NSAIDs的机制与优点

优点:方便,安全,效果好,几无相互作用,性/价比高局部应用NSAIDs的机制与优点优点:方便,安全,效果好7172骨关节炎诊治指南(2007年版)

中华医学会骨科学分会 OA以中老年患者多见，女性多于男性。

60岁以上的人群中患病 率可达50％，75岁的人 群则达80％。该病的致 残率可高达53％。OA

好发于负重大、活动多 的关节，如膝、脊柱

(颈椎和腰椎)、髋、 踝、手等关节。72骨关节炎诊治指南(2007年版)

中华医学会骨科学分会 7273骨关节炎诊治指南(2007年版)

中华医学会骨科学分会

局部药物治疗对于手和膝关节OA，在采用 口服药前，建议首先选择局部药物治疗。

局部药物治疗可使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的乳胶剂、膏剂、贴剂和非NSAIDs擦剂(辣椒碱等)。

局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微,

药物相互作用少。

对于中、重度疼痛可联合使用局部药物与口服NSAID.73骨关节炎诊治指南(2007年版)

中华医学会骨科学分会7374骨关节炎诊治指南(2007年版)

中华医学会骨科学分会多种危险因素影响NSAIDs的全身应用!74骨关节炎诊治指南(2007年版)

中华医学会骨科学分会多74TopicaldiclofenacimprovedpainandphysicalfunctionwithnosystemicsideeffectsinprimaryosteoarthritisofthekneeMainResults TD(topicaldiclofenac)ledtomoreimprovementinpain,stiffness,paininwalking,physicalfunctionWOMACscores,andPGAthandidVC(vehiclecontrol)orplacebo(table).MinorskindrynessorflakinessattheapplicationsiteoccurredmoreintheTDgroup(36%)thanintheVC(14%)orplacebo(1%)groups(p=0.001andp=0.0001,respectively).Groupsdidnotdifferforsystemicadverseevents. CMAJ2004;171:333–8Topicaldiclofenacimprovedpa75 CMAJ2004;171:333–8 CMAJ2004;171:333–876NSAIDS局部使用的一些临床经验适应症软组织疼痛关节疼痛包括关节扭伤、骨性关节炎、风湿类风湿性关节炎、痛风等颈源性头痛缺血性疼痛NSAIDS局部使用的一些临床经验适应症77

双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂

对OA(膝)疗效的Meta分析patientglobalassessment(PGA) 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂

对OA(膝)疗效的Meta78 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软

组织损伤等疗效的Meta分析1 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软

组织损79 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软

组织损伤等疗效的Meta分析2 双氯芬酸(二乙胺)乳胶剂对软

组织损伤等疗效80Mainpharmacokineticparametersfordiclofenacobtainedinplasma(totaldrug)andsubcutaneousandskeletalmuscletissue(freedrug)ofthethighin12healthymalesafterthefinaldoseofa3daymultipledoseregimenofeithertopicalapplicationofMIKADiclofenacSprayGel4%ororaladministrationofVOLTAREN®50mgentericcoatedtabletsBritishJournalofClinicalPharmacology8April2005Mainpharmacokineticparameter81转变观念按需使用外用剂型转变观念按需使用外用剂型82NSAIDs外用剂型日益重要世界老龄化日趋严重,患RA或OA者日益增多,据新近统计50%的口服NSAIDs用于老年OA,而随之而来的严重GI不良反应的风险更加突出,Odds比为2.74,>60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的1/3!;未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!Drugs2000Sep;60(3):555-574NSAIDs外用剂型日益重要世界老龄化日趋严重,患RA或OA83

OralversusTopicalNSAIDsin

RheumaticDiseases

NSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.Productformulationmayhaveadramaticimpact,notonlyonabsorptionratesbutalsoonpenetrationdepth.Comparedwithoraladministration,topicalapplicationleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.NSAIDsappliedtopicallydoreachthesynovialfluid,buttheextentandmechanism(topicalpenetrationversusdistributionviathesystemiccirculation)remaintobedetermined.Inaddition,markedinterindividualvariabilitywasnotedinallstudies;percutaneousabsorptionmaybestronglyinfluencedbyindividualskinproperties.Drugs2000Sep;60(3):555-574 OralversusTopicalNSAID84OralversusTopicalNSAIDsin

RheumaticDiseasesSignificantvariabilityinpercutaneousabsorptionandresponseratesbetweenpatients.OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.TopicallyappliedNSAIDshaveasuperiorsafetyprofiletooralformulations.AdverseeffectssecondarytotopicalNSAIDapplicationoccurinapproximately10to15%ofpatientsandareprimarilycutaneousinnature(rashandpruritusatsiteofapplication).GIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficacyoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.Drugs2000Sep;60(3):555-574OralversusTopicalNSAIDsin

85使用注意事项Afteryouapplydiclofenactopicalgel,waitatleast10minutesbeforedressingandatleast1hourbeforeyoubatheorshower;usually2timesdailyorasdirectedbyyourdoctor.Thismedicationisusuallyappliedfor60to90days;Totaldoseshouldnotexceed32gperday,overallaffectedjoints;使用注意事项Afteryouapplydiclofen86双氯芬酸不影响ASP的抗血小板作用MultipleDailyDosesofibuprofenantagonizedtheantiCOX1effectsofASAAllowedrecoveryofthromboxanesynthesisandplateletaggregationThesefindingspersistedeventhoughASAwasadministered2hourspriortothedailydoseofibuprofenThiseffectwasnotseenwithdiclofenac NEJM2001;345:18091817双氯芬酸不影响ASP的抗血小板作用MultipleDail87长期服用ASP的关节炎患者怎么办?CommonlyusedOTCdosesofNSAIDsmayinhibittheantiplateleteffectsofaspirinviacompetitivebindingtoCOX1.PatientswhouseaspirinforcardiovascularprophylaxisandselfmedicatewiththeOTCanalgesicibuprofenmayriskreducingaspirin’santiplateleteffect.(Ibuprofen:upto80%inhibitionthatwastransient;NotseenwhenASAwasadministeredpriortoibuprofen).Acetaminophen、diclofenacandnaproxendonotappeartosharethispropertyandmaybetakenwithaspirinwithoutaffectingitsantiplateleteffects. NEJM2001;345:18091817长期服用ASP的关节炎患者怎么办?Commonlyused88Circulation2007;115:1634~1642美国疼痛协会与FDA制定的使用规范Circulation2007;115:1634~164289合理选用的原则合理选用的原则90

使用NSAIDs应高度警惕:

任意加量,

长期服用,

重复用药,

与酒同服。 使用NSAIDs应高度警惕:

任意91NSAIDs的ADR限制其疗效NSAIDs的ADR限制其疗效92颈源性头痛颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C23神经、枕大小神经等，产生头痛、头晕、视物不清感症状较轻者，局部外用NSAIDs、活血化瘀药物以及热疗等，可有良好效果；对症状严重者，也可以作为软组织松解或椎间盘微创治疗的辅助治疗方法颈源性头痛颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C23神经93缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和局部外用扶他林乳胶剂，其他药物应受到血供影响，效果均不佳凯纷有靶向性作用，但全身用药必须考虑到副作用问题胃肠道、肝肾功能、对凝血功能的可能影响、以及合并用药等局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择直接到达炎症部位而不受血供影响缺血性疼痛目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和94疼痛药物治疗

其他（辅助?）药物疼痛药物治疗

其他（辅助?）药物95神经病理性疼痛治疗思路和药物脊髓背角周围神经脑Na+利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪VR1辣椒素加巴喷丁普加巴林奥卡西平氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮Ca2+通道拮抗剂NMDA拮抗剂去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片TCAs：阿米替林SNRIs：文拉法辛、度洛西汀

NaSSA：瑞美隆曲马多：奇曼丁阿片类：奥施康定、美施康定巴氯芬可乐定苯甲二氮卓类α2受体GABA可乐定酚苄明胍乙啶交感神经神经病理性疼痛治疗思路和药物脊髓周围神经脑Na+利多卡因贴剂96曲马多摘自《中国药理学通报》1994;10(5)不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体化学结构曲马多摘自《中国药理学通报》1994;10(5)不对称分子97曲马多二种同分异构体摘自《中国药理学通报》1994;10(5)曲马多二种同分异构体摘自《中国药理学通报》1994;10(98曲马多人工合成的中枢性镇痛药。独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。弱阿片机制为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，仅为吗啡的1／6000。非阿片机制通过调节神经递质(NE和5HT)的释放和吸收，增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。镇痛作用较弱，效价为吗啡的l/10，镇痛作用时间长。治疗量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难。起效迅速，口服20～30min起效，30～45min达峰值，作用时间为4～5h。曲马多人工合成的中枢性镇痛药。99曲马多镇痛作用机理激动阿片受体

阻断疼痛感觉抑制NA和5HT的再摄取加强抑制痛觉的下行传导C.RhodaLee,etal.,Drugs46(2):313-340.1993.曲马多镇痛作用机理激动阿片受体

阻断疼痛感觉C.Rhoda100曲马多的镇痛作用Arzneim.Forschetal.,DrugRes.28(1)HeftLa1987.曲马多的镇痛作用Arzneim.Forschetal.101三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定临床作用改善心境、增强阿片类药物的镇痛效果、有直接镇痛作用。三环类抗抑郁药抑制单氨神经递质(去甲肾上腺素和5－羟色胺)在突触前膜的再摄取，增加这些递质在突触部位的浓度和作用时间，影响由内啡肽介导的疼痛调节通路，从而促进下传性抑制疼痛通路的作用。三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其102三环类抗抑郁药慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%22%),但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用适应症伴有精神心理障碍的治疗后神经痛、糖尿病性神经痛、关节炎、偏头痛、张力性头痛以及癌痛伴慢性神经性疼痛等连续性感觉异常的慢性疼痛性疾病。抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在35天内发生常用药物阿米替林25～150mg/日三环类抗抑郁药慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%22%),但无抑103三环类抗抑郁药阿米替林1阿米替林为三环类抗抑郁药，通过减少NE和5HT的重吸收，阻断乙酰胆碱毒蕈受体和组胺受体，达到镇静、抗抑郁、抗焦虑等作用。抗抑郁药的金标准口服后8～12h血药浓度达高峰，作用时间为24～48h。三环类抗抑郁药阿米替林1阿米替林为三环类抗抑郁药，通过减少N104三环类抗抑郁药阿米替林2镇痛治疗剂量25～150mg/日，一般从小剂量开始，而后根据病情和耐药情况逐渐增加。口干、嗜睡、便秘、视力模糊、排尿困难、心悸是阿米替林常见的不良反应，此外，阿米替林偶可引起体位性低血压、肝功能损害及迟发性运动障碍。患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。孕妇及哺乳期妇女应慎用三环类抗抑郁药阿米替林2镇痛治疗剂量25～150mg/日，一105抗惊厥药物该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。此类药物对治疗神经源性疼痛，特别对有爆发性疼痛的疾病，具有重要意义。抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道的加巴喷丁和普瑞巴林对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛可能有突出疗效常用药物 卡马西平200～600mg/日苯妥英钠300～500mg/日加巴喷丁300～3600mg/日普瑞巴林25～150mg/日抗惊厥药物该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。106卡马西平（酰胺咪嗪）

【药理作用】1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好2.为三叉神经痛首选药物。3.还具有抗躁狂作用。【作用机制】1.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关。卡马西平（酰胺咪嗪）

【药理作用】107VGCC被传送到背角的神经末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

结合，抑制VGCC的传送XXBaueretalPosterP