蒽环类药物基本知识课件

河北医科大学二院血液科潘崚蒽环类化疗药物的常见副作用及防治河北医科大学二院血液科蒽环类化疗药物的常见副作用及防治1蒽环类化疗药物的研发史1990年去甲氧柔红霉素1979年吡柔比星PirarubicinUmezawaetal.1975年表阿霉素EpirubicinArcamoneetal.1975年阿克拉霉素AclarubicinUmezawaetal.1968年阿霉素DoxorubicinDiMarcoetal.1963年柔红霉素DaunorubicinDiMarcoetal.蒽环类化疗药物的研发史1990年去甲氧柔红霉素2吡柔比星(Pirarubicin,THP)吡柔比星，又名吡喃阿霉素，1979年由日本UmezawaH博士研制成功，为ADM的一个四氢吡喃衍生物。THP、EPI、ADM分子结构式为：THPEPIADM吡柔比星(Pirarubicin,THP)吡柔比星，又名吡3THPEPIADMPirarubicin（THP）Epirubicin（EPI）Doxorubicin（ADM）

C32H37NO12HClC27H29NO11HClC27H29NO11HCl

664.10579.99579.99反式顺式THPEPI4血液肿瘤(急性白血病/恶性淋巴瘤)

乳腺癌(术前/术后化疗)

泌尿系肿瘤(浅表性膀胱癌的术后灌注)

肝癌、头颈癌(介入化疗)

妇科肿瘤

胃癌等

蒽环类药物的适应症血液肿瘤(急性白血病/恶性淋巴瘤)

乳腺癌(术前/术后化5蒽环类药物的作用特点直接嵌入DNA双链间和/或抑制DNA聚合酶,使细胞周期中止于G2期，抑制细胞分裂。抗癌谱广,细胞毒作用强。快速进入肿瘤细胞内，细胞内药物浓度高。在肿瘤组织中浓度高，而在正常组织中浓度相对较低。THP反复多次给药,心脏组织中几乎无蓄积性。蒽环类药物的作用特点直接嵌入DNA双链间和/或抑制DNA聚合6THP的细胞毒作用MatsushitaY,etal.JAntibiot1985,38(10):1408-19THP的细胞毒作用MatsushitaY,etal.7Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1984,37(12):1697-1702THP进入肿瘤细胞的速度是ADM的170倍Kunimoto,S,etal.TheJourna8Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1984,37(12):1697-1702THP从肿瘤细胞排出的速度低于ADMKunimoto,S,etal.TheJourna9Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1983,36,312-317Kunimoto,S,etal.TheJourna10THP在正常组织和肿瘤组织中浓度比较MajimaH,etal.GanToKagakuRyoho,1986,13:542-8MasudaH,etal.GanToKagakuRyoho1985,12:1975-9藤原洁等，庆应医学，1988，65（2）：147-162THP在正常组织和肿瘤组织中浓度比较MajimaH,et11THP对耐ADM细胞的细胞毒作用Kunimoto,S,etal.TheJournalofAntibiotics,1984,12,1697-1702THP对耐ADM细胞的细胞毒作用Kunimoto,S,e12时间(h)0.512345678242505101520浓度(

g/g)THP和ADM在心脏中的浓度变化(5mg/kg)ADMTHPIguchiH,etal.CancerChemotherPharmacol1985;15(2):132-40时间(h)0.512345678242505101520浓度13THP和ADM在心脏组织中的蓄积性THPADM心脏中药物浓度(ug/g)THP和ADM在心脏组织中的蓄积性THPADM心脏中药物浓度14最大累积剂量药物最大累积剂量(mg/m2)

THP1100EPI900-1000ADM450-550最大累积剂量药物最大累积剂量(m15Numberofcycles(DXR:60EPI:75MIT:12THP:50mg/m2)RiskofC.H.F.0.50.40.30.20THP(700mg/m2)160mg/m2550mg/m2900mg/m2DoxorubicinEpirubicinMitoxantrone01234567891011121314From:HeraitP,Eur-J-Cancer,1992,28A(10):1670-1676可化疗疗程数NumberofcyclesRiskofC.H.F.16蒽环类药物的主要副作用白细胞降低、血小板降低（剂量限制性毒性）心脏毒性（剂量累积性毒性）脱发消化道反应（纳差、恶心、呕吐）THP的毒副作用与同类药物相比在心脏毒性、脱发、消化道反应等方面明显减轻，明显提高了患者的生存质量(QOL)。蒽环类药物的主要副作用白细胞降低、血小板降低（剂量限制性毒性17机理复杂，尚未完全阐明：

ATP、GTP生成↓干扰Ca++转运膜结构改变酶活性改变心脏毒性的发生机理自由基→线粒体损伤→机理复杂，尚未完全阐明：心脏毒性的发生机理自由基→线粒体损伤18心脏毒性病理学改变光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化(局限－广泛）心肌细胞肌浆网扩张

电镜：心肌纤维束缺失，Z－线断裂，纤维溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿断裂,心肌细胞空泡化。心脏毒性病理学改变光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化19ECG：心律失常、ST段改变 超声心动图：射血分数异常 放射性核素检查：心肌扫描,血池扫描心肌活检:最可靠试用新方法：PET心脏毒性的检测方法ECG：心律失常、ST段改变 心脏毒性的检测方20CHF发生的高危因素年龄：<14y,>70y既往心脏病,冠心病,糖尿病和肺部病变恶性肿瘤浸润心包营养不良及恶液质胸部放射线照射药物因素：蒽环类总量：如ADM>300mg/m2;接受过CTX,丝裂霉素c,放线菌素,Paclitaxel紫杉醇,BLM,达卡巴嗪等药物治疗给药方法:1次/3W>1次/1W，civ>iv

CHF发生的高危因素年龄：<14y,>70y21非特异性，可发生于任何剂量水平：

异位心律、室上性心动过速

传导异常：QRS波降低ST-T波改变：低平、倒置发生率10~15%短时间内出现，暂时性、可逆性。蒽环类药物的急性心脏毒性非特异性，可发生于任何剂量水平：蒽环类药物的急性心脏毒性22蒽环类药物的慢性心脏毒性症状：呼吸困难、心悸等。检查：心脏增大、ST-T波低平倒置、LVEF降低。特点：初发症状呈隐匿性→迅速进展为双室心衰→死亡(三周内)。发生率：30~60%。与用药总量有相关性，为不可逆性蒽环类药物的慢性心脏毒性症状：呼吸困难、心悸等。23心脏毒性的预防维生素：维生素E,维生素C、辅酶Q10N-acetyl-cysteine（N-乙酰基半胱氨酸）钙通道阻滞剂:异搏定、普尼拉明肾上腺素和组织胺阻滞剂糖皮质激素蒽环类药物的脂质体（Doxil盐酸多柔比星脂质体)给药方式的变更：THP40mg,6h静脉点滴Amifostine氨磷汀Dexrazoxane(ICRF-187右雷左生、右丙亚胺),阻碍铁络合物产生

心脏毒性的预防维生素：维生素E,维生素C、辅酶Q1024THP的半衰期与心脏毒性THP的α相半衰期为0.89min，明显低于ADM的α相半衰期0.5h，这反映静脉给药后THP的血浆浓度迅速降低。因此，通过血循环对心脏造成的毒副反应低于ADM。THP的半衰期与心脏毒性THP的α相半衰期为025THP的组织分布与心脏毒性THP在体内主要分布于脾、肺、肾中，而在心肌和肝脏组织中的浓度明显低于ADM。IguchiHetal.CancerChemotherPharmacol,1985,15:132-140单次及反复给药THP和ADM在小鼠体内的分布THP的组织分布与心脏毒性THP在体内主要分布于脾、肺、肾中26THP在心肌组织中无蓄积性IguchiH等的资料显示，静脉给药8h后，心脏组织中ADM的浓度是THP的10倍，而在24h后，心脏组织中已经检测不到THP，但仍然可以检测出ADM。

IguchiHetal.CancerChemotherPharmacol,1985,15:132-140THP在心肌组织中无蓄积性Iguch27骨髓抑制一般在用药后7-10天出现，10-14天时白细胞达到最低值，21-28天恢复。一般WBC低于3.0×109/L时即可考虑使用升白药，勿须等到WBC很低时使用，否则升白效果不佳，甚至可能发生重度的骨髓抑制。化疗同时口服一些升白药如利可君、鲨肝醇等也有一定升白作用。蒽环类药物的骨髓抑制作用骨髓抑制一般在用药后7-10天出现，10-14天时白细胞达到28骨髓抑制的对策粒细胞集落刺激因子：G-CSF类G-CSF预防性应用的时间是可在化疗结束后48h或WBC低于3.0×109/L时。成份输血、血小板等抗感染等治疗骨髓抑制的对策粒细胞集落刺激因子：G-CSF类29脱发脱发是多数化疗药物的另外一个表现，它严重影响着患者的心理状态和对化疗的配合，尤其是女性患者，随着人们经济条件的日趋好转,对生存质量的要求越来越高，这也是医生要解决的问题，不仅要治疗患者的“病”，同时要尽可能注意提高患者的生存质量，这是当代化疗的基本原则之一。已经证实，THP的脱发副作用是蒽环类药物中相对最轻的一个。脱发脱发是多数化疗药物的另外一个表现，它严重影响着患者的30THP药液外渗防治同其它蒽环类药物一样,THP的外渗可能造成局部的组织坏死。因此给药前必须建立起一条通畅的通道。防止药液注