医学遗传学课件-单基因遗传病

第六章单基因遗传病

monogenicdisease；

singlegenedisorderBasicConceptionGenotype

&

PhenotypeDominantgene——AHomozygote——AAoraaHeterozygote——AaRecessivegene——aAllele——Trait

遗传的基本规律一、分离律1、单因子杂交实验2、分离律内容：在形成生殖细胞的减数分裂过程中，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的配子细胞中去。3、测交实验二、自由组合律1、双因子杂交实验PYYRR黄圆

绿皱╳

F1配子YRYryRyryrYyRr黄圆F1配子F2YRYYRRYyRRYYRrYyRrYryRyrYRYyRRyyRRYyRryyRrYYRrYyRrYyRryyRr╳yyrryyrrYyrrYyrrYYrr黄圆：绿圆：黄皱：绿皱

9:3:3:12、自由组合律内容：在形成生殖细胞的减数分裂过程中，不成对的非等位基因随机组合形成配子。3、测交实验1、完全连锁遗传(completelinkage)P灰身长翅×黑身残翅

F1

BBVVbbvv灰身长翅BbVvBVbv生殖细胞三、连锁互换律×F1

灰身长翅♂♀黑身残翅

按照自由组合律应形成

4种精子，预测后代应出现

4种果蝇，比例为1:1:1:1。BbVvbbvvBVbvBbVvBbvvbbVvbbvv

可实验结果出人意料，后代只出现了和亲代相同的

2种果蝇，比例为1:1，没有出现新类型。BvbVbv

在生殖细胞形成时，同源染色体的非姐妹单体之间发生交叉，染色体交换片断，基因也发生了交换（连锁的基因发生了部分交换）。2、不完全连锁遗传(incompletelinkage)F1♀×♂41.5%8.5%8.5%41.5%

因而后代中出现与亲本表型不同的重组合，且重组合占少数，亲组合占多数的现象，叫不完全连锁。重组合亲组合亲组合3、连锁互换律内容：

在形成生殖细胞的减数分裂过程中，同一条染色体上的非等位基因之间可能完全连锁，也可能出现不同姐妹染色单体间的互换，进而重组形成新的配子。一些人类的单基因遗传性状

遗传方式

性状名称常染色体显性

常染色体隐性

眼有蒙古褶眼无蒙古褶褐色虹膜蓝色虹膜长睫毛短睫毛有耳垂无耳垂湿耳垢干耳垢有腋臭无腋臭钩鼻尖直鼻尖能卷舌不能卷舌顶发旋顺时针方向顶发旋逆时针方向有酒窝无酒窝

概念：某种遗传性状受一对等位基因控制，并通过信息传递，使这种性状能在子代重现，称为单基因遗传。单基因遗传病是指受一对等位基因控制的疾病，它的遗传方式遵循孟德尔定律。

TheBasicPatternsofSingleGeneInheritance

AutosomalDominantAutosomalRecessiveX-linkedDominantX-linkedRecessiveY-linkedInheritance

单基因遗传病最常见的研究方法是系谱分析法。

系谱（pedigree）

是指从先证者入手，详细调查与先证者有关的家族各成员的情况，并按一定的方式将调查结果绘制成的图谱。系谱中不仅包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。先证者（proband）是指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

常染色体显性遗传:控制一种性状或遗传病的基因是位于常染色体上的显性基因，其遗传方式称为常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance，AD）。

第一节常染色体显性遗传病◆30～45岁发病，也有10多岁或60岁以后发病◆有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直◆可出现精神症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆一、Huntington舞蹈症

Huntington’schoreaPathobiologyChangeMechanismoftheDisorder◆

HD基因位于4p16.3，致病基因5’

端编码区具有(CAG)n三核苷酸重复。正常人9～34次，患者重复37～120次。且CAG重复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比。IV12I12

III1234567891011II12345645414442463020◆有遗传印迹或早现（geneticimprintingoranticipation）现象CLINICAL

EXAMPLESFamilialhypercholesterolemia(家族性高胆固醇血症)Polysystickidneydisease,adult

(成年多囊肾病)

Achondroplasias

(软骨发育不全)

Brachydactyly,typeA1

短指(趾)症A1型

Neurofibromatosis,type1(神经纤维瘤)

是指杂合子（Aa）的表型与显性纯合子（AA）的表型完全相同。完全显性遗传（completedominantinheritance）并指Ⅰ型、多囊肾病、

Huntington舞蹈病等。病例举例：短指（趾）、

例如：1.短指（趾）症是一种常染色体完全显性遗传病，患者由于指骨(或趾骨)短小或缺如，致使手指(或足趾)变短。该病致病基因定位于2q33-q35，我国科学家贺林已将该基因克隆。短指（趾）

婚配类型及发病风险估计：

如果短指（趾）患者Aa与正常人aa婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者，也就是说，这对夫妇每生一个孩子，都有1/2的可能是短指（趾）症的患儿。短指(趾)症患者(杂合子)与正常人婚配图解

2

9短指(趾)症系谱

2．并指Ⅰ型是一种肢端发育畸形，患者第3、4、5指间有蹼，其末节指骨愈合，其致病基因定位于2q34-q36。

并指Ⅰ型的系谱

二、常见的婚配型

与系谱特征Aa×aa1/2Aa1/2aa√1.遗传与性别无关，男女患病的机会均等；2.患者双亲必有一患，患者同胞及后代均有1/2风险；3.每代都可出现患者，在连续世代中偶尔由于外显不足而出现隔代遗传。4.双亲无病时，子代一般均正常(除非新的基因突变)。第二节常染色体隐性遗传病控制生物性状/疾病的基因位于1～22号常染色体上，并且控制的生物性状是一种隐性性状，这样的遗传方式称为常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance，AR）。Aa×Aa1/4AA2/4Aa1/4aa携带者（carrier）:表型正常而带有致病基因的杂合子，称为致病基因的携带者。常见的婚配型代表疾病：白化病I型、先天性聋哑I型、镰状细胞贫血症、苯丙酮尿症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症、高度近视等都属于此种遗传方式。一、常见病举例白化病（albinism)——酪氨酸酶缺乏症白化病系谱a1-抗胰蛋白酶缺乏症PKU(苯丙酮尿症)镰状红细胞贫血

先天性聋哑I型（congenitaldeafnesstypeI）先天性聋哑I型是一种常见的常染色体隐性遗传病。本病在我国上海发生率为1/1700。一例先天聋哑系谱

二、婚配类型及子代发病风险1、两个携带者婚配2、携带者与正常人婚配4、携带者与患者婚配子代比例模拟显性遗传格局3、正常人与患者婚配□遗传与性别无关，男女受累的机会均等。□系谱中无连续遗传现象，常为散发或隔代遗传。□患者双亲表现正常，但均为携带者。□近亲婚配的后代中发病率显著增高。三、常染色体隐性遗传系谱遗传特征

近亲婚配子女患病风险增高？？近亲（closerelatives）是指在3～4代之内有共同祖先的个体之间，称为近亲。他们之间由于继承的关系，基因相同的可能性比无关个体之间要高得多。近亲婚配（consanguineousmarriage）是指近亲之间发生的婚配称为近亲婚配。不同个体之间的亲缘关系用亲缘系数来衡量:亲缘系数（coefficientofrelationship）是指有共同祖先的两个体在某一位点上具有同一基因的概率。与先证者关系关系亲属级别亲缘系数父母、子女、同胞

一级亲1/2祖（外祖）父母、姑姨舅伯、二级亲

1/4孙/外孙、侄/甥等、曾祖/外曾祖、曾孙/外曾孙、三级亲

1/8堂兄妹、表兄妹、

亲级与亲缘系数1/50×

1/50×1/4=1/10000*近亲（表兄妹）婚配子女发病风险：高6.25倍*随机婚配子女发病风险：Aa

Aa1/501/50？Aa

Aa1/50×1/4=1/16001/50×

1/8？1/8

如果致病基因（a）频率为0.01，携带者（Aa）频率则0.02（1/50)

如果致病基因（a）频率为0.001，携带者（Aa）频率则0.002（1/500）*随机婚配子女发病风险：*近亲（表兄妹）婚配子女发病风险：高62.5倍

一种AR病越少见，近亲婚配子女发病风险相对越高。1/500×

1/500×1/4=1/10000001/500×

1/8×1/4=1/16000

四、选样的偏倚与矫正

Weinberg先证者法C=

a（r1）

a（s1）C：矫正值a：先证者数r：同胞组中患者数s：同胞组总人数

sraa（r1）a（s1）

11个苯丙酮尿症家系的调查资料

1110011100111001110021101211012211131102311023211242113

231411312C=

a（r1）

a（s1）C：矫正值a：先证者数r：同胞组中患者数s：同胞组总人数C=

a（r1）

a（s1）=3/12=1/4第三节X连锁显性遗传病

控制一种性状或遗传病的基因是位于X染色体上的显性基因，其遗传方式称为X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance，XD）。

X-连锁遗传特点

男性只有一条X染色体，缺少与之相对应的等位基因，因此对于X染色体上的基因来说，男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子。

男性的X连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给女儿，这种遗传现象称为交叉遗传。基因、基因型的表示方法致病基因表示为XA正常基因表示为Xa男性：XAYXa

Y女性：XAXAXAXaXaXa一、XD病例:抗维生素D性佝偻病

vitaminD-resistantrickets;OMIM307800

PHEX基因缺失/点突变致病Xp22.1-22.2二、婚配类型和子代发病风险抗维生素D性佝偻病女性患者与正常男性婚配图解

抗维生素D性佝偻病男性患者与正常女性婚配图解

抗维生素D性佝偻病家族系谱三、XD遗传特征1.人群中女患多于男患，前者病情常较轻；2.患者双亲必有一患；3.男性患者的后代中，女儿都将患病，儿子都正常；女性患者（杂合子）的后代中，子女中各有50％的患病风险。4.系谱中常可看到连续传递的现象。

基因型与表现型的关系

女性：XAXAXAXaXaXa

正常携带者患者男性：XAYXaY

正常患者控制某种隐性性状的基因位于X染色体上，这种遗传方式称为X连锁隐性遗传（X－linkedrecessiveinheritance,XR）。

第四节X-连锁隐性遗传病一、XR病例：假肥大型肌营养不良

pseudohypertrophicmusculardystrophyXp21.2-p21.3I12

II1234567III123456789是一种非神经性病因造成的，由肌肉细胞本身随时间及年龄渐进性损伤与萎缩的疾病。主要表现为肌肉变性、萎缩及进行性肌无力等DMD患儿从卧位到站位的Gower征Duchenne(DMD)MIM310200hemophiliaA血友病AX-linkedrecessiveMIM306700Chromosome:Xq28Gene:coagulationfactorVIII英国维多利亚女王及其家族HemophiliaAKingGeorgeⅢPrinceAlbert

QueenVictoria

ElizabethⅡ

2423332722HemophiliaA(MIM306700)VictoriapedigreeDaltonism红绿色盲Daltonism红绿色盲女性红绿色盲携带者与正常男性婚配图解二、婚配类型和子代发病风险b表示红绿色盲基因，B表示相应的正常等位基因女性红绿色盲携带者与男性红绿色盲患者婚配图解

男性红绿色盲患者与正常女性婚配图解

携带者红绿色盲家族系谱1.男患多于女患，系谱中往往只有男性患者。2.双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿也有1/2可能为携带者。3、由于交叉遗传的关系，男患的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙可能是患者。患者外祖父也可能发病，此时，患者的舅父无发病风险。4、女患父亲一定是患者，母亲一定是携带者。三、XR遗传特征如果控制某种性状或疾病的基因位于Y染色体，那么这种基因的传递方式称为Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）。随Y染色体传递的遗传病称为Y连锁遗传病。

第五节Y-连锁遗传病一、传递特点1、男性特有，女性绝不表达；2、父传子、子传孙。二、常见Y连锁性状1、睾丸发育2、多毛耳性状3、豪猪男人人类外耳道多毛症(MIM425500)I12

II12345III123456多毛耳(MIM425500)第六节与单基因遗传有关的概念

一、不规则显性遗传在AD病的杂合体患者中，常常看到表现度不一致（variableexpressivity）和不完全外显率（incompletepenetrance）（formefrust顿挫型），称为不规则显性遗传（irregulardominanceinheritance）。1.多指（趾）症（polydactylypostaxial)

MIM174200，致病基因位于7p13，是一个不规则显性遗传的典型例子，患者主要症状是指（趾）数增多，增加的指可以有完整的全指发育，也可以是只有软组织增加而形成的赘生物。

ⅠⅡⅢⅣ12一例多指（趾）症系谱formefrust顿挫型型前轴型后轴不同的表现度2．成骨不全症Ⅰ型主要是Ⅰ型胶原的α链的异常，

使胶原纤维成熟受抑制，致病基因定位于17q21.3-q22。患者的主要症状包括传导性耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱、易骨折等。轻者表现为骨折、蓝色巩膜；严重者除了有频发骨折、蓝色巩膜等外，还有耳聋、牙本质发育不全和脊柱侧凸等。在一个家系中不同患者可表现出不同的症状。

一例I型成骨不全症系谱

3.Marfan综合征原纤蛋白基因突变晶状体向上半脱位指趾细长（蜘蛛脚样）左心房、左心室、右心房明显扩大Marfan综合征(Marfansyndrome)(MIM134797)15q21.3I12II12345III12345IV123二、拟表型(phenocopy)

又称表型模拟，是指由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。例如：先天聋哑。

聋哑染色体隐性遗传药物作用由于药物引起的聋哑即为拟表型，拟表型并不向后代遗传。三、基因多效性(pleiotropy)指一个基因决定或影响多个性状的形成。例如：苯丙酮尿症

苯丙氨酸羟化酶基因突变智力发育不全毛发、肤色较淡汗液和尿液有特殊的腐臭味基因的多效性

四、遗传异质性(geneticheterogeneity)

在遗传学中，基因决定表型。但表型相同的个体，可能具有不同的基因型，即一种性状可以由多个不同的基因控制。这种表型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性。

例如：先天性聋哑

遗传方式：AR（多见）、AD、XR等。Ⅰ型Ⅱ型（35个位点）（6个位点）任一位点纯合隐性先天性聋哑遗传异质性的图解脊髓小脑共济失调I型spinocerebellarataxiatypeI；6p23I12

II123456III1234567891011121314IV1234564240352341282421五、遗传早现(anticipation)杂合子的表现型在个体发育较晚时期才表现称为延迟显性(delayeddominance)。如:慢性进行性舞蹈病（Huntington’schorea）(MIM143100)4p16.3

六、延迟显性//不稳定性重复扩增IV12I12

III1234567891011II12345641444246302045七、遗传印迹

(GeneticImprinting

)

指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞形成的过程中受到不同的修饰有关，一些遗传病的表现度与外显率就受到突变基因遗传印迹的影响。八、从性遗传

常染色体上的基因所控制的性状，在表现型上受性别影响而男女性分布比例或表现程度上的差别，这种遗传方式称为从性遗传（sex-influencedinheritance）

如:遗传性早秃（hereditaryalopecia）(MIM109200)基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，其遗传方式称为限性遗传（sex-limitedinheritance）。例如，子宫阴道积水（hydrometrocolpos）由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。

九、限性遗传

女性的两条X染色体在胚胎发育早期就随机失活了其中的一条(Lyon假说)，因此女性的两条X染色体存在嵌合现象。平均说来，女性的一半细胞表现父源染色体，另一半表现母源染色体。十、X染色体失活

(

Xinactivation)十一、不完全显性遗传（incompletedominance）

软骨发育不全系谱十二、共显性遗传（codominance）

一对等位基因在杂合体中，两个基因的作用都表达出来，不存在隐性状态，这种遗传方式就称为共显性遗传.如：AB血型。

ABO血型系统中，ABO血型系统的基因定位于9q34，是由一组复等位基因（IA

、IB、i）组成。基因型表现型IAIAIAiA型血IBIBIBiB型血iiO型血IAIBAB型血双亲和子女之间血型遗传的关系双亲的血型子女中可能出现的血型子女中不可能出现的血型A×AA，OB，ABA×0A，OB，ABA×BA，B，AB，O——A×ABA，B，ABOB×BB，OA，ABB×OB，OA，ABB×ABA，A，ABOAB×OA，BAB，OAB×ABA，B，ABOO×OOA，B，AB3.某一单基因遗传病杂合子个体的病情轻，这因为该遗传病是：A.隐性遗传B.共显性遗传C.半显性遗传D.外显不全2.一个男子把X染色体上的某个基因传给其孙女的概率是：

A.0