蛋白质甲基化课件

题目：蛋白质修饰及其结构功能

老师：陈婷学生：张月平学号：2111232蛋白质甲基化ppt课件1染色体的化学组成

（1）DNA：约占30%，每条染色体一个双链DNA分子是遗传信息的载体，也就是所谓的遗传物质

（2）在真核细胞的细胞核中，核小体是染色质的主要结构元件。核小体主要由四种组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）构成。这四种组蛋白以两个H3:H4二聚体和两个H2A:H2B二聚体组成的八聚体复合物形式，被146bpDNA双螺旋片段环绕1.75圈共同组成了核小体。

（3）组蛋白(histone)：呈碱性，结构稳定；与DNA结合形成、维持染色质结构，与DNA含量呈一定的比例。染色体的化学组成2

组蛋白甲基化效应组蛋白的甲基化

组蛋白介绍

IⅡⅢ目录

组蛋白甲基化酶Ⅵ

组蛋白去甲基化酶Ⅶ组蛋白甲基化效应组蛋白31.组蛋白介绍

在真核细胞核中，构成核小体地主要成分是四种组蛋白（H2A、H2B、H3和H4）。甲基化就是其中的修饰方式之一，甲基化位点多位于H3、H4的赖氨酸（K）和精氨酸（R）残基上，不同位点上的甲基化由不同的酶负责。1.1组蛋白的结构

组蛋白特点这些N端拖尾是许多信号传导通路的靶位点，从而导致转录后修饰。每个组蛋白都有进化上保守的N端拖尾伸出核小体外1.组蛋白介绍

在真核细胞核中，构成核小体地主要成41.2人类核小体组蛋白的转录后修饰

ac:乙酰化；me:甲基化；ph:磷酸化；ub1:泛素化。1.2人类核小体组蛋白的转录后修饰

ac:乙酰化；me:甲52.组蛋白的甲基化组蛋白的甲基化作用：定义：是发生在组蛋白合成之后，以硫代腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，在组蛋白甲基转移酶的（histone

methyltransferase，HMTases）的催化下，将甲基转移到蛋白质的Lys或Arg残基上。功能：组蛋白中，Lys和Arg的甲基化修饰可以调节组蛋白的电荷，从而改变组蛋白与组蛋白之间，组蛋白与DNA之间的静电相互作用，最终使得染色质的结构改变。2.组蛋白的甲基化组蛋白的甲基化作用：62.1组蛋白甲基化分类(其中精氨酸甲基化有一甲基化,对称二甲基化和非对称二甲基化3种修饰形式)。2.组蛋白的甲基化2.1组蛋白甲基化分类2.组蛋白的甲基化7精氨酸甲基化示意图精氨酸甲基化示意图8赖氨酸甲基化示意图赖氨酸甲基化示意图92.2组蛋白精氨酸甲基化位点2.组蛋白的甲基化2.2组蛋白精氨酸甲基化位点2.组蛋白的甲基化10H3K4H3K36H3K792.3组蛋白赖氨酸甲基化位点H3K9H3K27H4K20介导转录激活介导转率抑制2.组蛋白的甲基化H3K4H3K36H3K792.3组蛋白赖氨酸甲基化113.组蛋白甲基化酶

蛋白质精氨酸甲基转移酶能够将S-腺苷甲硫氨（AdoMet）上的甲基转移到靶蛋白精氨酸残基末的胍基上，(proteinargininemethyltransferase,PRMT)被鉴定出来,它们被分为I型和II型两种。

I型PRMT主要催化形成单甲基精氨酸和非对称的双甲基精氨酸;

II型PRMT主要催化形成单甲基精氨酸和对称的双甲基精氨酸。

OverviewofthehumanPRMTfamily.Thelengthofeachproteinisindicatedbythenumbersofaminoacids.ThePRMTs1–8allhaveaconservedAdoMetbindingdomain(shadedingrey)withtheconservedmotifsI,postI,II,andIII,andalessconservedsubstratebindingdomain(lightgrey).TheconservedmotifsI,postI,II,andIIIarepresentaswellinPRMT9,butthewholeAdoMetbindingdomainsharesonlylittlehomologytotheothermembersofthePRMTfamily.3.1组蛋白精氨酸甲基转移酶3.组蛋白甲基化酶蛋白质精氨酸甲基转移酶能12

SUV4220EZSMYDSUV39SET1迄今，已发现了人类150余种含有SET区域的蛋白质HKMTs3.2组蛋白赖氨酸甲基转移酶RIZSET2多数HKMTs催化中心由相对保守的大约130个氨基酸残基组成，含有SET结构域。除此之外,还有一类不含有SET区域的HKMTs,即特异性催化H3K79甲基化的Dot1家族SUV4220EZSMYDSUV39SET1迄今，已发13组蛋白精氨酸位点的甲基化组蛋白赖氨酸位点的甲基化TDNA修复干细胞的维持分化信号转导细胞发育癌症发生X染色体失活转录调节DNA损伤反应组蛋白甲基化功能组蛋白赖氨酸甲基化对基因表达的影响比较复杂，它们中有可以促进基因表达,有的可以抑制基因表达，取决于它所位于的残基情况。4组蛋白甲基化效应组蛋白精氨酸位点的甲基化组蛋白赖氨酸位点的甲基化TDNA14效应分子主要通过以下两种途径参与基因转录调控过程。第一种是直接影响RNA聚合酶Ⅱ与基因启动子区的结合从而调控基因的转录。第二种是组蛋白赖氨酸甲基化修饰往往与组蛋白乙酰化、DNA甲基化等表观遗传学修饰协同作用,共同调节基因转录。

下面通过H3K4和H3K9两个例子来说明。4组蛋白甲基化效应效应分子主要通过以下两种途径参与基因转录调控过程。4组151.参与基因转录与调控过程2.与组蛋白乙酰化酶协同作用

3.改变临近组蛋白甲基化状态转录起始转录延伸组蛋白乙酰化酶组蛋白去乙酰酶促进H3K3甲基化促进H3K9去甲基化4.1H3K4根据现有的研究报道,可与甲基化H3K4修饰结合的效应蛋白主要有TAF3、ING家族、CHD1、BPTF、WDR5、JMJD2A和BHC80。效应分子作用方式H3K41.参与基因转录与调控过程2.与组蛋白乙酰化酶协同作用3.16效应分子TAF3、CHD1识别H3K4甲基化的效应分子可以直接参与基因转录过程,促使基因表达上调。一：TAF3是转录因子TFⅡD复合体中的一个亚基。在转录起始过程中,TAF3可以通过PHDdomain与H3K4me3结合,进而帮助TFⅡD间接结合至H3K4me3位点,引发转录起始。二：同时,通过蛋白质组学分析得出结论,H3K9、K3K14的乙酰化修饰可以加强TFⅡD与H3K4me3间的作用。三：此外,NURF染色质重塑复合体中的BPTF亚基可以通过PHDdomain结合H3K4me2/3,这种结合可以招募SNF2LATP酶,使核小体发生ATP依赖的滑动,从而激活HOXC8基因的表达。此外,在转录延伸过程中,CHD1通过结合H3K4me3可招募U2snRNP和FACT/PAF等转录促进因子,从而促进转录延伸和mRNA的成熟。效应分子TAF3、CHD1识别H3K4甲基化的效应分子可以17效应分子WDR5H3K4效应分子还可以通过改变临近区域组蛋白甲基化状态从而调节基因转录。一：组蛋白甲基转移酶MLL通过与WDR5、ASH2、RbBP5组成的亚复合体共同形成MLL复合体而发挥作用。二:这个复合体中的WDR5可以识别H3K4me2,将其组蛋白侧链暴露出来,并招募MLL组蛋白甲基转移酶至该位点。三:从而促进H3K4me2进一步甲基化为H3K4me3。效应分子WDR5H3K4效应分子还可以通过改变临近区域组蛋18可以与甲基化H3K9结合的蛋白HP1（异染色质结合蛋白1）和UHRF1（containPHD，RINGfingerdomains1)）4.2H3K9可以与甲基化H3K9结合的蛋白HP1（异染色质结合蛋白1）和19HPI效应分子在酵母中,HP1的同源物Chp2与Swi6

在维持异染色质基因沉默过程中发挥了重要的作用。

Chp2在结合甲基化H3K9后可以招募SHRE2去乙酰化酶复合体。该复合体可以使H3K14去乙酰化,从而使RNA聚合酶Ⅱ难以结合到异染色质上,导致基因沉默。

此外,Swi6

在结合甲基化H3K9获得正确定位后,可以促进着丝粒siRNA的生成,进而使基因沉默。HPI效应分子在酵母中,HP1的同源物Chp2与Swi20UHRF1效应分子UHRF1(ICBP90/NP95)是于1998年被分离鉴定出来一种核蛋白。有报道称UHRF1可以通过PHDdomain结合H3K9me2/3,并招募G9a和HDAC1使p21表达下调。结合其促进G1/S期转化的功能,可认为UHRF1是潜在的癌基因之一。UHRF1效应分子UHRF1(ICBP90/NP95)是于1215.组蛋白去甲基化酶

目前发现的组蛋白去甲基化酶主要可分为LSD1和JHDM(JmiCdomain2containinghistonedem2ethylases)两个家族:(1)LSD1(又名p110b、BHC110或NPAO)是特异性作用于H3K4

位点的去甲基化酶,它仅作用于单甲基化或双甲基化,对于三甲基化无作用。LSD1含有三个主要结构域:N端的SWI2RA(Swi3p/Rsc8p/Moira)结构域、C

端的A