乳腺癌的治疗现状与展望

乳腺癌的治疗现状与展望

近年来，乳腺癌一直是女性最常见的肿瘤之一，发病率很高。20世纪70年代以来,随着Fisher提出的“乳腺癌是一种全身性疾病”的理念逐渐深入人心,乳腺癌的治疗由以手术为代表的局部治疗转变为局部与全身治疗相结合的综合治疗模式,并已逐步迈入以分子分型为基础的精准化治疗的新时代1乳腺癌外科治疗经验自1894年Halsted创立乳腺癌根治术以后的100多年间,乳腺癌外科治疗经历了扩大根治术和改良根治术的尝试和修正,外科治疗模式已逐渐从“可以耐受的最大治疗”转变到“最小有效治疗”的道路上1.1残腔切除的联合应用保乳手术及其基础上建立起来的保乳治疗模式,堪称近40年来乳腺癌人性化治疗的典范。关于保乳治疗的前瞻性、回顾性研究证实,不仅保乳治疗可以取得很高的局部控制率及令人鼓舞的美容效果,而且长期随访有助于人们了解保乳治疗后局部复发的方式、病程,局部复发相关的因素及影响乳房外形的因素2015年的新英格兰杂志上报道了一种提高保乳手术阴性切缘的新方法,称之为残腔切除(cavityshaving)对于保乳术后的复发问题,则需要针对具体情况区别对待。3-5年内出现的复发往往是原瘤床区域的肿瘤复发,即所谓的真正复发,而同侧乳腺的第二原发疾病则往往发生于保乳术后10-15年。无论是单个的真正局部复发抑或第二原发,都可以通过补充手术治疗进行完整的切除。不同的是,以往曾经认为在进行补充根治术后,诊断为真正局部复发的患者无需后续全身治疗而仅进行密切的随访,对于诊断为第二原发的患者则需要接受相应的第二次辅助治疗。然而Color临床试验的结论指出,对于保乳术后复发的患者,接受第2次辅助化疗的患者预后显著优于未接受第2次辅助化疗的患者。因此目前临床中对于保乳治疗后局部复发的患者更倾向性的给予第2次辅助治疗,特别是对于复发病灶是激素受体阴性的患者。1.2h东南角小风场腋窝前哨淋巴结活检(sentinallymphnodebiopsy,SLNB)是保乳术后的又一个最小有效治疗模式,目前已逐渐成为腋窝淋巴结阴性患者的标准治疗术式。1993年Krag等1.3乳房再造interpersonal乳房再造虽非疾病治疗性手术范畴,却是对审美缺损和心理创伤的补救性手术。对没有机会保乳而全乳切除的患者,乳房再造为其带来重塑乳房外型的可能。再造要从肿瘤治疗和整形美容两个角度考虑:(1)再造后不会干扰乳腺癌的治疗与预后,不影响复发的及时检出和再治疗;(2)再造要达到患者可接受的美容效果,预见到效果不佳时不宜进行。这两条应成为考察乳房再造标准。应用乳房假体进行乳房再造始于20世纪70年代初期。首例乳房假体植入胸部皮下进行乳房再造病例报道于1971年。而20世纪70年代后期,人们开始联合应用局部皮瓣和乳房假体进行再造,应用胸壁外侧皮瓣和上腹部正中皮瓣,以及上臂内侧皮瓣、大网膜等联合应用乳房假体进行乳房再造,改善乳房假体覆盖物的质量,并逐步认识到将假体置于胸大肌下可以降低包膜挛缩的发生率。20世纪80年代以来,扩张器的使用大量避免了健侧乳房手术。调整再造乳房以达到与健侧乳房形态对称,避免增加患者的身心负担。自体组织再造也经过了近40年的发展历史,并逐渐成为再造组织的首选。带蒂横行腹直肌肌皮瓣(transverseabdominalrectusmyocutaneousflap,TRAM),游离TRAM,腹壁下动脉穿支(deepinferiorepigasticperforator,DIEP)皮瓣以及和背阔肌肌皮瓣再造都是较为常用的选择。另一些再造方式super-chargedTRAM、臀大肌肌皮瓣、臀上动脉穿支皮瓣等术式也都有开展。总体上,一期再造与二期再造比较,更具有一定的优越性。一期再造能节省时间,提高安全,降低花费,减轻心理障碍;若是保留皮肤的乳房切除(skinsparingmastectomy,SSM)则可以提高再造乳房的自然度,保留皮肤神经末梢感觉,又不影响局部复发率。随着整形美容技术的发展,自体脂肪移植也开始运用于乳房再造,由于其具有微创、无明显瘢痕、乳房外观自然的特点,所以成为乳房再造的又一个选择。2乳腺癌外科手术的发展随着乳腺钼靶、B型超声、磁共振等检查的广泛应用,大量影像学异常的病灶被筛检出来,并基于影像学评估制定相应的外科治疗策略。目前,影像学技术与外科的交叉应用逐渐趋于多元化,尤其在乳腺微创活检与病灶定位等方面的应用获得了很大的发展。乳腺癌的穿刺活检是乳腺手术术前必要的检查手段之一,其优势在于不需要暴露性手术切取即可明确病理,从而为制定合适的治疗策略和手术方式提供了便利。乳腺空心针穿刺与开放手术比较,在不改变准确率的前提下具有相对较低的并发症发生率[<1%vs(2%~10%)]诊断技术的发展为乳腺癌外科手术的发展提供了新的契机。保乳手术即是其中最为典型的代表。随着影像学评估工具的发展、新辅助化疗的应用等等,保乳手术的定义被进一步充实和革新。乳腺MRI的应用为术前的多灶多中心肿瘤的评估提供准确依据,从而对术前判断保乳手术能否达到阴性切缘起到了至关重要的作用。但由于MRI的高灵敏度和相对低特异性,对一些良性的病灶可能存在高估,从而导致不能作出特异性诊断,在某种程度制约了保乳术的实际应用。乳腺钼靶由于对弥漫性钙化病灶,尤其是原位癌的高敏感度和特异性,可能在保乳术前影像学评估中发挥更为重要的作用。近年来,新兴的核医学影像技术逐渐成为研究的热点。PET-CT在乳腺癌新辅助化疗、晚期乳腺癌治疗过程中的疗效评估价值已得到体现。而3乳腺癌基因组织技术研究的进展近10年来乳腺癌诊疗领域最重要的进展莫过于乳腺癌分子分型系统的建立与成熟。随着分子生物学的进展,基因表达谱及基因芯片技术在乳腺癌研究中广泛应用,乳腺癌被认为是一种有多种亚型的单一疾病。不同分子分型的乳腺癌的流行病学危险因素、生物学特征及对全身或局部治疗的反应都不尽相同,这些高度的异质性提示对不同分子分型的乳腺癌进行个体化治疗的必要性。2000年Perou等3.1水乳手术后考虑归于er+或pr+的乳腺癌术后治疗Luminal-A/B型在免疫组织化学分型中所占比例最高,只要是ER(+)或PR(+)的乳腺癌患者,无论年龄、淋巴结状况、是否行辅助或新辅助化疗,在术后均应考虑内分泌治疗。5年的三苯氧胺治疗曾是该2型乳腺癌辅助内分泌治疗的金标准,但是随着ATAC3.2主要的抗her-2细胞外区域的单克隆抗体曲妥珠单抗的应用是近年来肿瘤靶向治疗的经典范例。曲妥珠单抗是首个被用于临床、且被证实有效的抗HER-2细胞外区域的单克隆抗体。曲妥珠单抗的出现开创了HER-2阳性乳腺癌靶向治疗的里程碑。NSABPB31和NCCTGN9831研究的联合分析3.3tn-bc分子分型与乳腺癌生长临床上比较棘手处理的TNBC(指ER、PR及HER-2均阴性),主要为分子分型的Basal-like型分子表达,约占全部乳腺癌的15%。TNBC5年生存率<15%,临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。TNBC内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效,治疗上依靠化疗为主,化疗敏感性差并容易产生耐药。近年来,研究的重点主要集中在TNBC的分子亚型的探索以及优势化疗方案的寻求上。近年来关于含铂方案用于TNBC治疗的研究不断深入,对于乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene,BRCA)与铂类药物的疗效相关性的研究焦点从基因层面拓展到DNA损伤修复层面。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase,PARP)抑制剂奥拉帕尼治疗TNBC的研究值得期待,各种治疗方法的精准适应人群尚需要大样本Ⅲ期研究证实。2015年,复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授发表于LancetOncol杂志的有关晚期TN-BC的Ⅲ期临床研究基于免疫组织化学的简易分子分型指导的乳腺癌治疗已经取得初步成效,然而肿瘤耐药、肿瘤异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的巨大挑战。近年来,一系列新的治疗策略,如信号转导通路药物细胞周期依赖激酶4/6(cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)抑制剂palbociclib、雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂依维莫司等,以及免疫治疗程序性死亡受体1(programmeddeath1,PD-1)等均在逆转内分泌耐药、靶向治疗耐药