沙坦氨氯地平片的处方工艺研究

沙坦氨氯地平片的处方工艺研究

高血压是中风、心脏病、心力衰竭和慢性肾病的重要危险因素。高血压药物的研究也是医学科学领域的中心主题之一。由于复方制剂具有协同作用，可以降低不良反应的发生概率、用药剂量小、顺应性好复方缬沙坦氨氯地平片（倍博特，商品名：EXFORGE）由瑞士诺华制药公司研发，是全球首个联用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和长效钙通道阻滞剂的单片复方制剂。在实现协同降压的同时还可以减少不良反应根据其在中国申请的同族专利1仪器和试剂盒1.1zp-10a旋转式压片机V型混合机（北京环亚天元机械技术有限公司）；ZP-10A旋转式压片机（北京国药龙立有限公司）；SOTAXAT7自动溶出仪（瑞士Sotax公司）。1.2新赛科药房有限公司缬沙坦氨氯地平片（瑞士诺华制药有限公司）；缬沙坦（浙江新赛科药业有限公司）；苯磺酸氨氯地平（浙江新赛科药业有限公司）；盐酸（广州化学试剂厂）；柠檬酸（国药集团化学试剂有限公司）；磷酸二氢钠（国药集团化学试剂有限公司）。2方法和结果2.1纤维素乳蛋白的制备将处方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微粉硅胶和交联聚维酮CL投入到V型混合机中，混合5min作为混合物1。将处方量的微晶纤维素PH200和纤维素乳糖投入混合物1中，继续混合，混合均匀后得混合物2。再加入硬脂酸镁混合均匀，压片即得。2.2溶出变化情况在处方筛选过程中，选择一条有区分力的关键介质尤为重要参比制剂在上述4种介质中的溶出行为如图1。(1)pH1.2和pH6.8介质：溶出过快或过慢，均不适合作为关键介质；(2)水和pH4.0介质：随着溶出时间而缓慢增加，30min时溶出度均未超过85%，可以良好的表征处方中主药的溶出变化情况。适合作为关键介质。同时pH4.0的条件与体内吸收环境pH较为接近，因此拟采用pH4.0介质作为处方筛选的关键介质，并以与参比制剂的相似因子f2.3助流剂和本底制剂的选择，对于微粉硅的用量设计不符合参比制剂在处方的设计过程中，基于参比制剂的辅料种类，助流剂和润滑剂与参比制剂一致，选用微粉硅胶和硬脂酸镁。对于影响粉末直接压片工艺的关键：填充剂和崩解剂进行单因素考察。2.3.1填充剂的选择2.3.1.不同填充剂的筛选结果缬沙坦和苯磺酸氨氯地平堆密度小，流动性差，为提高全粉末直接压片工艺的可行性，需要采用可压性好、流动性好的辅料作为填充剂。选用填充剂如表1，按照“2.1”项下方法制备片剂。结果见表1。并按“2.2”项下方法对压片顺利的批次考察溶出曲线，计算相似因子f从表1可知，采用纤维素乳糖+微晶PH200作为填充剂时，流动性佳、可压性好、制剂溶出与参比制剂拟合度较高。2.3.1.纤维素麦芽糖用量的确定为使溶出曲线拟合度更高，调整纤维素乳糖与微晶PH200的比例。由于纤维素乳糖的流动性较优，在考察两者比例时，优先选择提高纤维素乳糖的用量。按照“2.1”项下方法制备片剂，按“2.2”项下方法考察溶出曲线，并计算相似因子f2.3.2抗癫痫药物的选择2.3.2.维酮、市羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的合成在崩解剂的选择上，选择了崩解能力强的交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠进行考察。按照“2.1”项下方法制备片剂，“2.2”项下方法考察溶出曲线，并计算相似因子f2.3.2.2.氯仿的选择将崩解剂交联聚维酮CL的用量定为1%、3%和7%，按照“2.1”项下方法制备片剂，按“2.2”项下方法考察溶曲，并计算相似因子f2.4合同规定原辅料名称作用及用量见表5。2.5公司验证2.5.1分辨率测量将上述确定处方放大至5000片批量，在水、pH1.2、pH4.0、pH6.84种介质中进行溶出行为考察，计算相似因子f2.5.2溶出动力学模型计算采用一级动力学模型对自制片剂和参比制剂中缬沙坦和氨氯地平在4种溶出介质中的溶出数据进行拟合，结果表明，自制片剂和参比制剂在4种介质中两种主药的溶出曲线一级动力学模型拟合结果均较好。释药动力学参数见表7。3处方筛选对比实验复方缬沙坦氨氯地平片的原研采用干法制粒后压片的工艺，制备过程相对复杂，且工艺过程中氨氯地平和缬沙坦易受到光照和反复挤压，为成品的质量带来风险。因此，在体外溶曲拟合的前提下，本研究采用了粉末直接压片工艺。该技术降低了工艺过程中的风险，同时流程简单、生产效率高、产业化容易，具有良好的产能弹性，可降低产品的综合生产成本。在处方筛选阶段，选用pH4.0缓冲溶液作