抗炎治疗在慢性阻塞性肺疾病治疗中的重要地位

抗炎治疗在慢性阻塞性肺疾病治疗中的重要地位

目录慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。——慢性阻塞性肺疾病全球倡议2015GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2015吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要原因随着年龄增加，烟草暴露导致的炎症超过一定水平就会引发慢阻肺。TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.炎症水平儿童成年老年生命早期的炎症-对感染的反应感染烟草暴露引起的炎症(c)诱发慢阻肺的水平(d)诱发慢阻肺急性加重的水平感染死亡死亡烟草暴露会引起机体固有免疫和获得性免疫反应TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.烟草暴露吸烟烟草暴露吸烟气管咳嗽反应紧密连接的完整性防御粘液纤毛清除率蛋白酶/抗蛋白酶上皮屏障固有免疫基因表达改变中性粒细胞信号反应展开反应单核细胞获得性免疫树突状细胞巨噬细胞B&T细胞戒烟以后炎症仍持续存在，提示自身免疫反应可能参与并加速了慢阻肺的发展烟草暴露（A）激发固有免疫（1），导致机体对病毒感染（B）更加敏感。病毒感染诱发获得性免疫反应（2），导致肺损伤（C）。上述反应会导致肺损伤（D），肺损伤又进一步增加了固有免疫反应（3）。这种炎症、感染、肺损伤的恶性循环构成了自体免疫反应（4），并使肺损伤不断加剧。(A)烟草暴露吸烟(B)呼吸道病毒感染(C)肺损伤(D)肺损伤加重固有免疫反应获得性免疫反应促进固有免疫反应自体免疫反应TaylorJD.COPDandtheresponseofthelungtotobaccosmokeexposure.PulmPharmacolTher.2010;23(5):376-83.烟雾既能诱发固有免疫也会造成其正常防御机制损害，使机体易发感染SSethi,etal.NEJM2008;359:2355炎症反应慢阻肺进展促发因子（吸烟、儿童期呼吸系统疾病）微生物定植气道上皮损伤

急性加重微生物抗原先天性肺防御机制受损蛋白水解活性增强蛋白酶-抗蛋白酶抗体失衡气道炎症引起小气道阻塞HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细胞，CD8+细胞）气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道腔内炎性渗出物气道炎症引起肺实质破坏肺泡壁破坏弹性丧失肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞肺泡结构受到破坏HoggJC.Pathophysiologyofairflowlimitationinchronicobstructivepulmonarydisease.TheLancet2004;364:709-721.小叶中央型肺气肿CD8+T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。在患有肺气肿的吸烟病人中，随着CD8+细胞数量的增加，细胞凋亡指数也随之增大。气道炎症不断加剧导致肺气肿加重CosioMG,MajoJ,etal.InflammationoftheAirwaysandLungParenchymainCOPD.CHEST2002;121:160S–165SCD8+T细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数细胞凋亡指数CD8+T细胞数量/mm肺泡壁气道炎症不断加剧导致肺功能下降更快>30<201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsin慢阻肺,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Airwaysobstruction,chronicexpectoration,andrapiddeclineofFEV1insmokersareassociatedwithincreasedlevelsofsputumneutrophils.Thorax1996;51:267-271入选46例吸烟者和戒烟者，中位年龄64岁，随访15年，检测肺功能、诱导痰细胞计数。气道炎症不断加剧导致急性加重1全身性炎症支气管狭窄水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气气道炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等）WedzichaJA,etal.Lancet2007；370：786-796.2.陈亚红等,中华结核和呼吸杂志2010;33(10):750-753中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制11.Thorax.2006;61(5):448-454.2.JohnR.Hurst.HotTopicsinRespiratoryMedicine2010;15:19-22慢性阻塞性肺疾病急性加重的机制图2——贯穿于慢性阻塞性肺疾病发生发展的全过程目录一项前瞻性、观察研究，纳入205例COPD患者，记录身体质量指数（BMI）、FEV1占预计值百分比（FEV1%）、BODE指数（包括四个变量：体质指数、气流阻塞程度、呼吸困难和运动能力）分别在COPD急性加重期，急性加重后6个月、1年、2年的变化。ClaudiaG.etal.CHEST.2007;131:696-704.慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害——加速肺功能的下降急性加重期急性加重后6个月急性加重后1年急性加重后2年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年，死亡率达50%随访到7.7年时，患者死亡率高达75%自1990-2005年间，将第一次因慢性阻塞性肺疾病急性加重的住院患者共73106例纳入研究，随访17年，观察患者全因死亡率，合并疾病等。SuissaSetal.Thorax2012;67:957–963慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害——患者生存率逐年降低第一次严重的急性加重后的时间（年）生存率%慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后的生存率逐年降低慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后7.7年50%75%目录慢性阻塞性肺疾病全程治疗目标GOALS急性期治疗稳定期治疗最大程度降低当前急需加重的影响预防可能发生的急性加重减轻症状：1.缓解症状2.改善运动耐量3.改善生活质量减少风险：1.预防疾病进展2.预防和治疗急性加重3.降低死亡率GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2015./.慢性阻塞性肺疾病全程管理策略Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2015.抗炎治疗覆盖慢性阻塞性肺疾病全程管理MANAGEMENT急性期药物治疗稳定期药物治疗支气管舒张剂（临床对照研究不充分）糖皮质激素（缩短康复时间，改善肺功能与动脉血氧，并减少早期复发的风险）抗生素（使用存在争议）支气管舒张剂糖皮质激素（推荐与LABA联合使用）GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2015./.抗生素在慢性阻塞性肺疾病治疗中的作用有争议1一项涉及2012年9月前Cochrane注册对照临床研究中心、MEDLINE、EMBASE与其它电子数据库的大量数据的Meta分析显示，在住院慢性阻塞性肺疾病急性发作患者中应用抗生素，对减少死亡率、缩短住院时间没有显著效果。1.DanielaJVollenweider,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2012,Issue12.何权瀛.中国呼吸与危重监护杂志.2014;13(1):5-9慢性阻塞性肺疾病的药物治疗存在抗生素滥用慢性阻塞性肺疾病治疗用药五花八门，虽然调查表中未显示慢性阻塞性肺疾病患者是否处于急性加重期，但是抗生素在前5位，滥用已是不争的事实本调研随机选择了我国东南西北中具有地域和经济文化差异的10省(区市)的30家基层医院，调研结果显示，糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物BarnesPJ.BrJPharmacol.2011May;163(1):29-43英国药理学杂志2011年发表的文章指出，在治疗慢性炎症性疾病、免疫疾病方面，糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物目录慢性阻塞性肺疾病治疗方案——全程抗炎