新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益课件

新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播，产品具体使用方法、不良反应、注意事项、禁忌症详见说明书MKTZYTTAB20181207001空军军医大学西京医院泌尿外科武国军新型一线内分泌治疗方案治疗高危mHSPC患者的机制与获益内部1mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略以泽珂®为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益目录010203mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及中国初诊转移性前列腺癌的比例高2013年，在美国诊断为新发转移性前列腺癌的患者比例为4.0%，而我国同期该比例为30%1。骨和淋巴结是前列腺癌主要初始转移部位2。通过对北上广三个中心前列腺癌患者临床资料分析，54%的患者在确诊时已经出现骨转移3。2015年华山论技前列腺癌高峰论坛会议内容简介.现代泌尿生殖肿瘤杂志.2015;7(1):63.MaxwellOmabe,etal.GeneExpressionProfile,AndrogenIndependenceandProstateCancer.JournalofCancerTherapy,2012,3,637-644.

马春光等.前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析.中华外科杂志.2008;46(12):921-925.中国初诊转移性前列腺癌的比例高2013年，在美国诊断为新发转随着新型影像学技术的不断进步PSA不高的患者也能诊断出远端转移Bach-GansmoT,etal.MultisiteExperienceoftheSafety,DetectionRateandDiagnosticPerformanceofFluciclovine(18F)PositronEmissionTomography/ComputerizedTomographyImagingintheStagingofBiochemicallyRecurrentProstateCancer.J

Urol.

2017;197(3Pt1):676-683.AdamJ.Gadzinski,etal.DetectionofprostatecancerlesionsusingGallium-68PSMA-11PETinmenwithbiochemicalrecurrencefollowingradicalprostatectomy.ASCO2018.abstract236.随着新型影像学技术的不断进步PSA不高的患者也能诊断出远端前列腺癌出现远处转移是疾病变化的重要转折点ScherHIetal.JClinOncol.2016;34(12):1402-1418.NCCN2018V3.前列腺癌疾病进展模式1前列腺癌初次诊断局限性生化复发nmCRPC进展性mHSPC新诊断mHSPCmCRPC死亡非转移转移局部治疗手术或放疗“激素敏感性（HSPC）”是指患者疾病进展时未接受ADT治疗。NCCN前列腺癌委员会所指的“激素敏感性（HSPC）”还包括以ADT作为放疗新辅助、联用或辅助方案后恢复睾丸功能的患者2。前列腺癌出现远处转移是疾病变化的重要转折点ScherHI5转移性前列腺癌约16个月进展为去势抵抗，5年生存率仅为30%RossRW,etal.Cancer

2008;112(6):1247-53.NationalCancerInstitute.StatFacts:ProstateCancer.Availableat:/statfacts/html/prost.html.AccessedAugust17,2018.LöffelerS,etal.ScandJUrol.

2015:1-6.

SEER182008-2014,所有种族，基于SEER2000年阶段性总结报告纳入553例HSPC患者，其中270例为mPC、283例为未转移PC，比较ADT治疗转移或未转移HSPC的至ADT治疗进展时间。ADT治疗进展的端点：接受ADT治疗后患者需要PSA高于最低点有两次上升，两次升高不需要连续，但第一次要高于PSA最低点+0.02ng/mL,第二次要高于第一次。每次升高需要至少一周的间隔。P<0.0001转移性前列腺癌约16个月进展为去势抵抗，5年生存率仅为30%风险分层标准预后不太好的中危患者T2b-T2c或Gleason评分3+4=7/第2组或Gleason评分4+3=7/第3组或PSA10-20ng/mL高危T3a或Gleason评分8/第4组或Gleason评分4+5=9/第5组或PSA>20ng/mL极高危T3b-T4或原发Gleason模式5或>4个针芯Gleason评分8-10/第4或5组局域性任何T，N1，M0转移性任何T，任何N，M1药物或手术ADTADT是转移性前列腺癌的传统标准内分泌治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：prostatecancerversion3.2018.风险分层标准预后不太好的中危患者T2b-T2c或高危T3a或mHSPC的部分预后不良因素：同时有骨和软组织转移高Gleason评分年龄较低体能状态较差高基线PSA值JamesND,etal.EurUrol.

2015;67(6):1028-1038.STAMPEDE研究中917名新诊断转移性前列腺癌mHSPC对照组患者资料分析。有ADT背景治疗。平均随访20个月。具有危险因素的mHSPC患者疾病快速进展风险高mHSPC的部分预后不良因素：JamesND,etal传统内分泌治疗mHSPC，中位进展时间不到1年JamesND,etal.EurUrol.

2015;67(6):1028-1038.<60岁STAMPEDE研究中917名新诊断转移性前列腺癌mHSPC对照组患者资料分析。有ADT背景治疗，平均随访20个月。Gleason评分分层体能状态分层转移病灶分层年龄分层体能评分1和2Gleason评分

8骨&软组织转移传统内分泌治疗mHSPC，中位进展时间不到1年JamesNCAB方案（ADT+传统抗雄）相比单纯ADT获益有限荟萃分析：CABvs单纯抑制雄激素的5年生存获益2.9%127项随机临床试验的荟萃分析，比较CAB与抑制雄激素（如手术或药物）纳入8275例患者，88%转移，12%局部进展ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.2000;355:1491-8.AkazaH,etal2009.Cancer2009;3437-45ProportionsurvivingTime(years)Log-rank

test:P=.8335StageD2CABwithbicalutamide80mg(n=43)LHRH-Amonotherapy(n=44)Whitmore-Jewett分期:StageD2=M1Proportionalive(%)6500menin20trlasOfnilutamideorflutamideTreatmentbetterby2.9%(SE1.3)Logrank2p=0.005Timesincerandomization(years)AndrogensuppressiononlyAndrogensuppression+nilutamide/flutamideIII期、多中心、双盲、随机研究，

205例日本患者患者群：既往未治疗、进展性前列腺癌（StageC,D1,D2)M058%M142%体能状态

0-2基线PSA≥10ng/ml预期寿命

≥3个月比卡鲁胺CABvsADT：进展性前列腺癌OS无显著性差异2CAB方案（ADT+传统抗雄）相比单纯ADT获益有限荟萃分析mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略以泽珂®为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益目录010203mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及CharlesHuggins报告了去势治疗对晚期前列腺癌男性的获益1。SamuelR.Denmeade,JohnT.Isaacs.NatRevCancer.2002;2(5):389–396.Mostaghel&Nelson,BestPractResClinEndocrinolMetab,2008;22:243-258历史性研究成果：前列腺癌与雄激素密切相关雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺癌肿瘤组织2。CharlesHuggins报告了去势治疗对晚期前列腺癌男以手术或药物的方式去除雄激素，两种去势治疗的生存预后相当（HR

1.262，95%CI0.915-1.386)2睾丸睾酮(95%)前列腺肾上腺素雄激素(5%)肾上腺负反馈控制下丘脑负反馈控制脉冲式

GnRH释放LHACTH垂体雌激素LHRH受体激动剂/GnRH拮抗剂睾丸切除抗雄激素药物雄激素受体传统内分泌疗法治疗前列腺癌1Drudge-Coates.IntJUrolNurs2009;3:85-92.SeidenfeldJ,etal.AnnInternMed.

2000;132(7):566-77.

LHRH，促黄体激素释放激素；GnRH，促性腺激素释放激素；ACTH，促肾上腺皮质激素；LH，黄体激素。内分泌治疗是前列腺癌治疗的基本策略以手术或药物的方式去除雄激素，两种去势治疗的生存预后相当睾丸治疗方法研究样本描述治疗后睾酮水平，ng/dLADTPerachinoM,etal.BJUInt

2010;105(5):648-51.129例既往未接受ADT治疗的仅骨转移的新诊断前列腺癌患者6个月时平均值：40ng/dL中位值：29ng/dLADTWangY,etal.AsianJAndrol

2017;19(2):178-183.mPC，n=2061个月时中位值：26ng/dLADT+比卡鲁胺YasudaY,etal.IntJUrol

2015;22(1):132-3.mPC，n=69例中位值：15ng/dLADT+氟他胺/比卡鲁胺QinX,etal.Andrology

2013;1(3):512-6.105例mPC患者分为3组：HSPCn=58；一线内分泌治疗失败n=27CRPCn=20未治疗mPC对照组n=36平均值TNPC：407ng/dLHSPC：15ng/dL然而，传统内分泌治疗无法完全清除血清睾酮1.PerachinoM,etal.BJUInt

2010;105(5):648-51.2.WangY,etal.AsianJAndrol

2017;19(2):178-183.3.YasudaY,etal.IntJUrol

2015;22(1):132-3.4.QinX,etal.Andrology

2013;1(3):512-6.治疗方法研究样本描述治疗后睾酮水平，ng/dLADTPera传统内分泌治疗不能切断睾丸外的雄激素生成

为前列腺癌疾病进展留下“后患”去势治疗后，前列腺癌体内仍有残留睾酮。DHT是前列腺内雄激素的主要类型，相比未治疗患者仍有约39%残留，提示有睾丸外雄激素来源。LabrieF.JSteroidBiochemMolBiol.

2015;145:144-56.血浆睾酮水平残留~3%雄激素代谢产物总体水平残留~41%前列腺内DHT残留~39%去势治疗对雄激素水平的影响传统内分泌治疗不能切断睾丸外的雄激素生成为前列腺癌疾病进展前列腺癌肿瘤细胞对雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素前列腺癌肿瘤细胞通常对微环境中的雄激素敏感性增高，即使少量雄激素也可促进肿瘤的生长1。此外，前列腺癌肿瘤细胞还可通过转化或自身合成雄激素2-4。ChenCD,etal.NatMed.

2004

Jan;10(1):33-9

StanbroughM,etal.CancerRes.

2006;66(5):2815-25.LockeJA,etal.CancerRes.

2008;68(15):6407-15.MontgomeryRB,etal.CancerRes.

2008;68(11):4447-54.低水平睾酮雄激素受体前列腺肿瘤细胞内前列腺癌肿瘤细胞对雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素前列与原发灶相比，前列腺癌转移灶内雄激素合成通路更活跃，生成睾酮更多MontgomeryRB,etal.CancerRes.

2008;68(11):4447-54.BP：benignprostateCP：cancerprostateMETS：metastatictumorsamples研究表明，前列腺癌转移灶的睾酮水平是原发灶的3倍以上。前列腺癌转移灶中，雄激素合成关键酶——CYP17酶的基因表达是原发灶的16.9倍（P=0.005）*倍数差值是通过样本组之间不同基因平均Ct值的开方数进行计算的P值通过两两样本之间的t测验导出的转移灶vs原发灶中雄激素合成通路中关键酶的相对表达与原发灶相比，前列腺癌转移灶内雄激素合成通路更活跃，生成睾酮睾酮促进前列腺癌肿瘤细胞的转移侵袭研究显示，睾酮以浓度依赖的方式提高肿瘤细胞迁移和侵袭能力。与低睾酮水平组相比，高睾酮水平组中较多大鼠发生（微）转移。vanderSluisTM,etal.WorldJUrol

2013;31(2):261-6.CRPC大鼠模型的肿瘤细胞迁移侵袭试验。R1881：美曲勃龙，对雄激素受体具有高亲和力的非代谢性合成雄激素。在雄激素作用下的肿瘤细胞移行和侵袭力变化睾酮浓度越高,肿瘤迁移和侵袭能力越强（p<0.0005）睾酮浓度，nM细胞迁移（%）149%浓度，nM细胞侵袭（%）175%睾酮睾酮促进前列腺癌肿瘤细胞的转移侵袭研究显示，睾酮以浓度依赖的前列腺癌肿瘤组织可自主转移、广泛扩散基于“种子与土壤”理论，原发肿瘤的亚细胞株已演化出了自主转移的潜力。转移性前列腺癌通常在远处病灶之间发生肿瘤转移，而不是从原发肿瘤的扩散。A–左肱骨骨髓D–储精囊C–前列腺E–左肾上腺F–右肾上腺G–膀胱H–盆腔淋巴结I–左盆腔淋巴结J–右盆腔淋巴结K–左盆腔淋巴结L–左纵隔淋巴结GundemGetal.Nature.2015;520(7547):353-357.转移的转移前列腺癌肿瘤组织可自主转移、广泛扩散基于“种子与土壤”理论，泽珂®通过抑制CYP17酶，有效阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源的雄激素生成1,2睾丸肾上腺前列腺癌肿瘤细胞ChenY,etal.LancetOncol,2009;10(10):981-991.AttardG,etal.JClinOncol.

2008;26(28):4563-71.阿比特龙抑制雄激素合成的关键机制胆固醇孕烯醇酮醛固酮皮质醇睾酮雄烯二酮17-OH孕烯醇酮DHEACYP1717-羟化酶CYP1717-羟化酶阿比特龙阿比特龙DHT泽珂®通过抑制CYP17酶，有效阻断睾丸、肾上腺、肿瘤内来源泽珂®完全抑制血液及骨髓中的睾酮水平，持续清除前列腺癌肿瘤进展“燃料”泽珂®充分抑制雄激素的合成，使前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平降至检测下限，且持续维持至治疗结束时。EfstathiouE,etal.JClinOncol.

2012;30(6):637-43.血液中睾酮浓度骨髓中睾酮浓度泽珂®完全抑制血液及骨髓中的睾酮水平，持续清除前列腺癌肿瘤进mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及干预策略以泽珂®为基础的新型内分泌治疗方案对mHSPC患者的获益目录010203mHSPC临床治疗面临的挑战雄激素驱动下的前列腺癌转移进展及在2017年6月5日，LATITUDE研究结果在ASCO会议上发表2017年LATITUDE研究结果公布，标志着mHSPC的临床治疗开启全新时代在2017年6月5日，LATITUDE研究结果在ASCO会议LATITUDE研究：

泽珂®联合泼尼松+ADTvs单用ADT治疗新诊断高危mHSPC患者筛查28天治疗

直到疾病进展、撤回知情同意或出现不可接受的毒性a随访

每4个月一次，为期60个月疗效终点次要:距离后续前列腺癌治疗的时间距离开始化疗的时间疗效终点主要:总生存期影像学无进展生存期次要:距离下次骨骼相关事件出现的时间PSA进展时间阿比特龙

1,000mg

+泼尼松5mgQD

+ADT安慰剂

1,000mg+安慰剂5mgQD

+ADT随机分组1:1患者新诊断

(≤3个月)高危mHSPC患者高风险定义为至少以下2项Gleason评分≥8骨扫描诊断出≥3处病变内脏转移分组因素出现内脏（是/否）ECOG体力状态评分(0,1vs2)N=1,270FizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验ECOGPS,东部肿瘤协作组体力状态；P，强的松；rPFS，放射线检测无进展生存期；OS，总生存期；PSA，前列腺特异性抗原。a在期中分析和最终分析时，当疗效界限被跨越时，被分入安慰剂+去势治疗单一疗法（ADT）组的患者可以交叉入选ABI+P+ADT组。安慰剂组10%（60例）患者交叉接受了泽珂®治疗LATITUDE研究：

泽珂®联合泼尼松+ADTvs单用时间（月）mHSPC患者的至PSA进展时间的Kaplan–Meier曲线阿比特龙组中位33.2个月安慰剂组中位7.4个月无PSA进展患者比例（%）LATITUDE研究：全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验KarimFizazi,etal.NEnglJMed2017;377:352-60.泽珂®为基础的mHSPC起始治疗方案显著延缓中位PSA进展至33.2个月，降低PSA进展风险70%时间（月）mHSPC患者的至PSA进展时间的Kaplan–MFizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60.泽珂®联合泼尼松+ADT显著延长高危mHSPC患者中位rPFS至33个月

亚洲患者肿瘤转移进展风险降低近七成020406080100Progression-FreeSurvival(%)0481216242028323640MonthsNo.atriskADT+AAP59753346440035331625117710251216024883672892141681278141177No.ofevents

ADT+AAP:239ADT+placebos:354Hazardratio,0.47(95%CI,0.39-0.55)P<0.0001ADT+AAP,33.0moADT+placebos,14.8moADT+placebosLATITUDE研究：rPFSADT+AAP对于不同亚组高危mHSPC患者均有一致的PFS生存获益，亚洲人群可降低进展风险68%全球34个国家235个中心1199例高危mCSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存FizaziK,etal.NEnglJMed.26FizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60.2.PresentedbyKarimFizaziatASCO2018.泽珂®联合泼尼松+ADT

显著延长高危mHSPC患者的总生存期，降低死亡风险38%00612182430364220406080100MonthsOverallSurvival(%)No.atriskADT+AAP597565529479388233939602564504432332172572Hazardratio,0.62(95%CI,0.51-0.76)，P<0.0001ADT+AAP,notreachedADT+placebos,34.7moADT+placebosOSrateat3years:

ADT+AAP:66%ADT+placebos:49%No.ofevents:406(48%of852)ADT+AAP:169ADT+placebos:237Medianfollow-up:30.4months1LATITUDE研究：总生存全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存FizaziK,etal.NEnglJMed.FizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60.两组总体不良事件发生率相当：ADT+AAP相比单独ADT的3/4级不良事件较多(27%vs.20%)3级特殊不良事件(AAPvs安慰剂):高血压

(21%vs10%)低钾血症

(12%vs2%)肝毒性

(9%vs3%)心脏疾病(4%vs1%)液体潴留

(1%vs1%)全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存LATITUDE研究：泽珂

联合泼尼松+ADT长期治疗并不增加高危mHSPC患者总体安全性风险FizaziK,etal.NEnglJMed.泽珂®联合泼尼松一线治疗高危mHSPC的获益是否能够延续？ChiK.N,etal.PosterpresentedatASCO2018.Abstract5028.EMAguidelineontheevaluationofanticancermedicinalproductsinman.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137128.在临床研究中，处于临床及经济因素考虑，OS无法长期跟进时，PFS2可以替代OS作为可测量的终点分析指标1stPFS2ndPFS……PFS2OSDeathmHSPC治疗mCRPC一线治疗泽珂®联合泼尼松一线治疗高危mHSPC的获益是否能够延续？CLATITUDE研究的PFS2分析：

泽珂®联合泼尼松+ADT一线治疗是转移性前列腺癌赢得长期生存获益的重要起点ChiK.N,etal.PosterpresentedatASCO2018.Abstract5028.全球34个国家235个中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验。AAP，阿比特龙+泼尼松;ADT，雄激素剥夺治疗；rPFS，无影像学进展生存AAP+ADTmCRPC一线治疗ADTmCRPC一线治疗1strPFS14.8mo2ndrPFS24.2morPFS2=39mo1st

rPFS33.0mo2ndrPFSNRRandomizationrPFS2尚未达到……DeathDeath后续治疗后PFS的Kaplan-Meier生存曲线（PFS2，ITT人群）HR:0.618(95%CI:0.513,0.746)p<0.0001AA+P中位未达到安慰剂中位39个月无进展患者比例（%）自随机化时间（月）LATITUDE研究的PFS2分析：

泽珂®联合泼尼松+AD自随机化时间（月）无后续延长生存治疗的患者比例（%）AA+P中位未达到安慰剂中位29.6个月泽珂®联合泼尼松+ADT一线治疗mHSPC显著推迟疾病进展

从而显著推迟启动后续延长生存的治疗及化疗启动化疗的患者比例：泽珂®联合泼尼松+ADT组22.1%vs安慰剂+ADT组35.2%HR=0.471降低风险53%至启动化疗的时间HR:0.47195%CI:0.378,0.586p<0.0001AA+P中位未达到安慰剂中位47.3个月至后续延长生存的治疗HR:0.39895%CI:0.326,0.486p<0.0001启动延长生存治疗的患者比例:泽珂®联合泼尼松+ADT组26.0%vs安慰剂+ADT组44.5%HR=0.398降低风险60%ChiK.N,etal.PosterpresentedatASCO2018.Abstract5028.*后续有效治疗包括化疗、阿比特龙、恩杂鲁胺、镭-223自随机化时间（月）未化疗患者比例（%）自随机化时间（月）无后续延长生存治疗的患者比例（%）AA+PAAP=abirateroneacetate+prednisone阿比特龙+泼尼松;ADT=and