药物发现与药物筛选

1新药药理学

药品发觉与药品筛选

DrugDiscoveryandHighThroughputScreening第1页2一、药品研究基本过程药物发现起始阶段，寻找摸索临床前研究制剂、药效、毒理

程序化研究临床研究临床资料临床应用应用资料积累第2页新药研发技术路线药品靶点研究活性化合物候选药物化学构造优化临床前研究I期临床研究IV临床上市新药发觉新药临床研究新药上市中药成分派伍研究天然产物研究筛选模型研究药品活性筛选新药设计药品制剂研究药品代谢研究药品疗效研究药品制备研究质量标准研究药品安全评价II期临床研究III期临床研究中药新药研究

具有优势领域；

与国外同步发展领域第3页4二、药品发觉基本规律方式途径举例偶尔发觉生产、生活奎宁、强心甙、……医疗实践丙戊酸钠、醋氨酚、……研究过程青霉素、……积极寻找（药品筛选）理论指导扎那米韦、中药……定向研究半合成抗生素……药品筛选全新药品……第4页5三、药品发觉基本特点方式特点优缺陷偶尔发觉有效不可控过程直接无规律可循机遇偶尔事件积极寻找（药品筛选）发挥人类优势随机事件，规模效应借助有利条件过程可控、条件可控选择特定目标绩效/工作比低第5页6新药类型和发觉特点类型创新特点发觉途径创新产品新型制剂剂型研究复方配伍理论研究新适应症药品筛选部分创新药品优化构造提升疗效定向筛选机理相同构造不一样定向研究同样机制用途不一样药品筛选创新药品新靶点，新化合物新靶点，已知化合物随机筛选已知靶点，新化合物第6页7药品发觉技术概览生产生活医疗实践定向筛选计算机辅助筛选高通量筛选超高通量筛选药物设计药物发现样品制备组合化学天然产物药理研究生物技术生物信息第7页8四、药品筛选基本概念药品筛选采取合适办法，对也许作为药品使用物质（样品）进行生物活性、药理作用及药用价值评价过程。作用评价筛选方法（模型）药用样品发现药物第8页9五、药品发觉简史

——药品起源1神农尝百草传说

神农乃教民播种五谷……尝百草滋味……当此之时，一日而遇七十毒。《淮南子·务修训》

神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草……始有百药。《史记·补三皇本纪》第9页10药品发觉简史

——药品起源2

大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒就死，吃了不相干就无效，有竟吃到了对症好起来，于是懂得这是对于某些病痛药。这样积累下去，乃有草创统计，后来渐成庞大书，如《本草纲目》就是。——鲁迅《南腔北调集·经验》

第10页11药品发觉简史

——当代药理学1优势和不足扩大药品筛选范围和规模减少药品研究风险种属差异和病理变化特殊性技术要求高，病理模型有限

试验动物应用正常动物模型病理动物模型自发性病理动物模型试验性病理动物模型第11页12药品发觉简史

——当代药理学2

组织器官试验、分子药理药理学、细胞生物学机能试验药品作用机理研究病理机制研究药理作用选择性研究优势和不足减少筛选药品用量提升筛选效率减少动物用量和试验干扰种属差异和病理变化特殊性观测指标局限和手工操作过程第12页13药品发觉简史

——高通量药品筛选

基本特点微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）大规模（数千—数万/日）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）优势和不足高效、低耗自动化程度高机理明确、成果误差小信息量大、比较范围大药理作用不明确第13页14药品发觉简史

——药品筛选办法比较

原始措施当代措施高通量筛选观测对象人动物细胞、分子筛选规模零散小规模<100/日大规模>1000/日筛选方向随机定向随机/一药多筛样品用量不定1—5克1—5微克成果特点直接药效明确机理明确第14页15药品发觉简史

—药品筛选办法比较

原始措施当代措施高通量筛选基本技术人体反应动物试验自动化作用类型药效学试验药效学分子靶点理论基础临床医学药理学反向药理学筛选形式不定简单反复系统筛选成果评价治疗作用药理作用作用机理第15页16六、高通量药品筛选——概念什么是高通量药品筛选？

高通量药品筛选就是应用分子细胞水平药品活性评价办法（模型），通过自动化伎俩，对大量样品进行生物活性或药理作用检测，发觉新药过程。高通量药品筛选规模最少为每日筛选数千个样品。

第16页17高通量药品筛选——理论基础

传统药理学研究反向药理学研究动物模型药品作用分子靶点↓↓药效学筛选活性化合物↓↓活性化合物作用机理研究↓↓分子细胞水平研究药效学研究↓↓作用机理研究疾病有关动物模型研究↓↓药物开发研究第17页18当代药品发觉理论基础药理学与反向药理学传统药品传统理论当代药品药理学基础－－指导新药发觉基于靶点药品发觉－－反向药理学尚未成熟由点到面结识缺乏规律性结识由靶点到效应规律结识不足PharmacologyPharmacology第18页19七、药品靶点及其研究现状药品靶点定义

所谓药品靶点，简单定义就是指那些能够与特定药品特异性结合并产生特定作用（主要是指调整生理功能，变化病理过程，缓和疾病症状，治疗疾病等作用）生物大分子或特定生物分子构造。在上述定义中有两个主要前提条件，即药品和药品作用。没有药品存在或没有结识药品作用之前，利用上述定义判断药品靶点就不适用了。因此，发觉新药品靶点需要在理论上和试验方面给予全面研究和结识。这也是目前许多研究人员面向人类基因组研究成就盲目乐观主要原因。第19页20药品靶点及其研究现状药品药品靶点生理调整解除疾病药品靶点数据库：E:\药品靶点数据库DrugTargetDatabase.htm第20页21已知药品靶点药理学分类DrewsJ,RyserS.Theroleofinnovationindrugdevelopment.NatBiotechnol.1997Dec;15(13):1318-9.

靶点类型TypesofdrugtargetsNoBacterialInfections（BACTERIA）24BloodandBloodformingOrgans24FungalInfection（FUNGAL）5GastrointestinalFunction14HormonesandHormoneAntagonists46Immunomodulation16Inflammation36Neoplasticdiseases38ParasiticInfections(malaria/protozoal/helminthiasis)（PARASITICS）19RenalandCardiovascularFunctions39SynapticandNeuroeffectorJunctionalSiteandContractNervousSystem41TheVitamins10UterineMotility8ViralInfections（VIRUS）10Total（microbetargets:5817.6%;human:82.4%）330第21页22Figure3.Moleculartargetsofdrugtherapy.Classificationaccordingtobiochemicalcriteria.Basedonamodernstandardworkofpharmacology,themoleculartargetsofallknowndrugsthathavebeencharacterizedassafeandeffectivehavebeencollectedandlistedaccordingtotheirbiochemicalnature(62).JürgenDrews.

DrugDiscovery:AHistoricalPerspective.Science2023;287(5640):1960-1964

已知药品靶点生物学分类第22页234.药品靶点与新药发觉有关药品靶点概念错误造成药品研究投入增大。成功率减少药品靶点；候选靶点；潜在靶点；

功能蛋白药品靶点特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点第23页24药品靶点基本特点药品靶点根据目前已经结识约500种药品靶点进行分析，药品靶点必须具备生物学特性主要体现在下列方面：a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），能够单独存在或形成聚合体存在；b、具有能够与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合部位或位点；c、该物质构造能够发生变化，并且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆；第24页25药品靶点基本特点药品靶点d、该大分子能够通过构造变化，在生理条件下发挥生理调整功能，引发机体某些功能或体现变化；e、该物质构造状态变化产生生理效应在复杂调整过程或作用通路中具有主导作用；f、病理条件下该物质体现、活性、构造或特性能够发生变化，这种变化能够是原发性，也能够是继发性。g、在体内也许存在内源性与之结合小分子（内源性配基）或外源性配基，其配基作用已经被结识。第25页26药品靶点及其研究现状药品靶点分类药品靶点：能够与特定药品特异性结合并产生治疗疾病作用或调整生理功能作用生物大分子或生物分子构造。候选药品靶点：符合药品靶点基本特点，但还没有发觉特异药品生物大分子或生物分子构造。潜在药品靶点：部分符合候选靶点条件。第26页27药品靶点及其研究现状以上条件基本上挣脱药品和作用限制，能够通过对生理条件下物质信息进行分析，然后判断是否能够确定为药品靶点。不过仍然不能确保符合条件位点就一定是药品靶点，仍然需要对其进行多方面研究。对于所有或部分满足以上要求蛋白质或其他生物大分子，能够作为候选药品靶点进行研究，尤其是需要进行生物学试验研究。以上药品靶点基本条件事实上并不能反应药品靶点生物学特性，通过生物信息学技术和办法，对已知靶点规律性分析，发觉更多新靶点生物学特性，如构造特性，氨基酸序列特性等，将会有助于促进药品靶点发觉。第27页28八、样品数据库信息表第28页29高通量筛选规模96孔微板384孔微板1536孔板第29页30963848641536第30页31高通量药品筛选成本第31页32九、高通量药品筛选基本程序模型优化AssayOptimization建立模型AssayDevelopment活性筛选Screening分析技术AssayTechnologies分析办法微量化AssayMiniaturization筛选成果Profiling活性化合物QualityLeads样品准备CompoundArchive第32页33高通量药品筛选一般过程初筛复筛深入筛选新药开发临床前研究临床研究活性化合物ActiveCompounds确证筛选活性样品Hits先导化合物Leadcompounds候选药品Candidate第33页34十、先导化合物评价

(Evaluationofleadcompounds)

活性评价：分子细胞功能评价生理作用评价药理学作用评价病理条件下评价第34页35先导化合物评价（2）

(Evaluationofleadcompounds)系统评价：靶点作用强度靶点选择性对应作用体现ADME/T品质已知同类研究地位整体动物试验观测第35页36十一、有关筛选模型

(Themodelofdrugscreening)筛选模型基本要求：与人类疾病相同和相近病因、症状；有明确观测指标良好可操作性筛选模型不足，种属差异，病因差异，环境差异，症状差异，药品反应差异筛选模型研究方向反应人类疾病病因、症状动物模型反应药品作用动物模型非动物模型第36页37十二、药品发觉和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以化合物为中心药品设计（compound-centereddrugdesign）

一种化合物通过多种办法中一种进行鉴别，并探讨其生物学特性，假如该化合物体现出抱负药品活性，即可进入深入开发。

第37页38十二、药品发觉和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以化合物为中心药品设计天然及合成化合物天然配体类似物第38页39十二、药品发觉和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以靶点为中心药品设计（target-centereddrugdesign）是目前应用更为普遍模式，其第一步是确定假定药品靶点。潜在靶点也许是一种参与病程受体，一种发挥关键作用酶，或者是疾病通路中另外一种主要生物分子。一旦靶点确定，研究人员就开始寻找与靶点互相作用化合物，如激动剂、拮抗剂、调整剂。第39页40十二、药品发觉和研究基本模式

(Strategyfordrugdiscovery)以靶点为中心药品设计（target-ce