中药新药的药理学毒理学研究专家讲座

第四章中药新药药理学、毒理学研究中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第1页中药新药概念和申报时对药理毒理研究要求1．新药概念

新药系指我国未生产过药品，已生产药品凡增加新适应证，改变给药路径和改变剂型亦属新药范围。2．中药新药分类和各类新药对药理、毒理研究要求。

中药新药分类

依据《药品注册管理方法》，将中药新药分为11类。

各类新药对药理、毒理研究不一样要求中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第2页中药新药药理学研究基本内容1．主要药效学试验

主要药效研究

选择试验方法

对不一样类别新药标准要求

试验动物

对受试药品要求

对照要求和目标

给药剂量与路径2．普通药理研究中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第3页中药新药药理学研究基本内容→主要药效研究1．主要药效确定

中药新药成份复杂，作用广泛。2．试验设计要求

依据新药主治（病或证），参考其功效，选择能够反应其疗效本质药效进行重点研究；间接证实其药效辅助试验可酌情选作。要分清主次。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第4页中药新药药理学研究基本内容→选择试验方法1．药理试验方法

①体外试验（离体试验）

②体内试验：采取临床所用给药路径，给药剂量参考临床，试验结果靠近于临床。

体外、体内试验在新药研究中很主要，二者能够相互补充，但新药研究普通更强调体内试验。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第5页选择试验方法2．动物模型

①建立动物模型必要性。

有些药理作用在正常动物身上无法表达，如：镇痛作用，要在疼痛动物模型身上观察。

病理模型，比正常机体更靠近病人机能状态。

②病理模型种类。

制备中医临床病或证病理模型，或靠近模型。

普通药理试验常采取病理模型。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第6页选择试验方法3．观察指标

要求特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量指标进行观察。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第7页中药新药药理学研究基本内容→对不一样类别新药标准要求1.普通中药新药，应从多方面充分证实其主要治疗作用以及较主要其它治疗作用。2.新药材、有效成份或有效部位、中药注射剂等，应在更高技术水平上经过体内、体外各种试验方法，论证新药药效。3.改变剂型新药可选取几项主要药效试验或提供详细文件资料。以原剂型作对比。4.增加适应证中药新药可只做新增加病证主要药效试验。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第8页中药新药药理学研究基本内容→试验动物1．选取与人机能、代谢、结构、疾病特点和机能反应相近似试验动物。2．选取遗传背景明确，模型指标显著、稳定，解剖、生理特点符合试验目标试验动物。3．还应考虑试验动物是否易得，是否经济，是否轻易喂养和管理。4．原始统计和申报资料中均应注明动物种类、品种、品系、年纪、体重、健康情况、起源、

合格证号等。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第9页中药新药药理学研究基本内容→对受试药品要求1．药材须经生药学家判定，符合标准，并明确品种、产地、药用部位、炮制方法等。2．新中药复方制剂处方必须固定。制剂生产工艺及质量基本稳定，与临床用药剂型和质量标准相同。3．对注射给药或离体试验，应注意药品中杂质、不溶物质、电解质、酸碱度等原因对试验结果干扰。4．药效试验可选取不含赋形剂中药制剂或提取物。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第10页中药新药药理学研究基本内容→对照要求和目标1．正常对照组

①要求不加任何处理，指在正常条件下进行观察和对照，给药组如是灌胃给药，对照组应用灌胃溶剂。

②目标对比观察模型是否成功；观察被试药能否使病理改变恢复正常。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第11页对照要求和目标2．阳性药对照组

①要求除所用药品是已知药品外，其它一切条件与受试药组相同；所选药必须是药典全部或国家同意品种，如用西药，则采取公认，疗效可靠。

②目标对比新药特点；说明所用方法可靠性。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第12页对照要求和目标3．模型对照组

①要求除不用药外，其它处理同给药组，模型要符合中医证或病模型。

②目标对比观察受试药药理作用。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第13页中药新药药理学研究基本内容→给药剂量与路径1．给药剂量

普通应设三个剂量组，大动物、操作特殊困难者可设两个剂量组，剂量选择要合理，中剂量可设等效剂量，剂量差按等比级数2～3倍。2．给药路径

新药材、有效成份或部位要选取两种给药路径，其中一个应与临床给药路径相同。其它类中新药可仅用一个与临床相同给药路径。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第14页中药新药药理学研究基本内容→普通药理研究仅新药材、有效成份或部位、中药注射剂需要申报，其它类中药新药免报。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第15页1．动物

惯用小鼠、大鼠、猫、犬类，最好采取清醒动物，也可用麻醉动物。

2．观察指标

精神神经系统小鼠或大鼠自主活动，与中枢抑制药有没有协同作用（延长巴比妥类睡眠时间，和睡眠率）对中枢兴奋药有拮抗作用（对戊四唑和士宁所致惊厥影响）。

心血管系统观察药品对麻醉猫或犬血压、心率和心电图影响。

呼吸系统观察给药前、后呼吸频率、呼吸深度改变。

其它依据药品作用特点，观察对应指标。

3．药品

给药路径给药路径应与临床一致。不然应申述理由。

剂量选择主要药效作用2～3个剂量。

对照同时应设对应溶剂对照组。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第16页中药新药毒理学研究基本内容研究目标了解中药毒性反应，毒性程度、毒性发展过程及毒性作用是否可逆。分类急性毒性试验、长久毒性试验、特殊毒性试验。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第17页急性毒性试验试验目标：估测试品毒性程度、观察受试物毒性症状、计算治疗指数。试验要求：试验动物：多用小鼠，也可用大鼠。品种明确，体重相近、雌雄各半、健康合格。给药方法：注意选择与临床路径相同者，有新药应选取两种以上给药路径。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第18页观察时间：依毒性反应快、慢而定，普通不少于3天。观察指标：亲密注意动物各种反应，并详细统计。试验条件：室温控制在20℃上下；给药前要禁食1夜，确保体重一致。试验测定方法：所用方法很多，如加权回归机率单位法、简化机率单位法、改良冠氏法、机率单位－对数剂量绘图法、序贯法等。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第19页长久毒性试验试验目标

观察动物因连续给药所产生毒性反应，中毒症状，停药后恢复情况，确定毒性反应靶器管，明确毒性反应敏感指标。

提出较为确切无毒性反应剂量。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第20页试验要求动物①种属：一些新药“长毒”要求两种动物、啮齿类惯用大鼠，非啮齿类惯用犬。②体重和年纪：大鼠－年纪为6周，体重约100克；犬－年纪4～6月。③动物数量：大鼠－如试验时间少于90天，每个剂量组雌雄各10只；如多于90天，每组雌雄各20只。犬－每个剂量组雌雄各二只。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第21页剂量

应设三个剂量组小剂量组－给等效剂量或略高于动物有效剂量；大剂量组－能产生显著毒性反应剂量；中剂量组－介于二者之间。剂量差用等比级数。给药路径

标准上应选取与推荐临床试验给药路径一致路径。临床用药为静脉注射者，大鼠可采取其它适当给药路径。试验周期

长毒试验给药时间普通为临床试验用药期2～3倍，最长六个月。中药新药的药理学毒理学研究专家讲座第22页观察指标①普通观察体重、食量、外观体征、行为活动、粪便性状等。②血液学指标红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、白细胞分类、凝血时间。③血液生化指标天门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转核酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、总胆红素（T-BIL）、肌酐（Crea）、总胆固醇（T-CHO）。④病理学检验1)系统解剖全方面细致。2)脏器系数心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、卵巢、子宫、脑和前列腺（g或mg/100g体重）。3)病理组织学检验出示病理教授所写病